Akt1, también conocido como " Akt" o la cinasa de proteína B (PKB) es una molécula importante en la señalización celular mamífera .
Familia de AKT: AKT1, AKT2, AKT3
En seres humanos, hay tres genes en el " Family" de Akt;: Akt1, Akt2, y Akt3 . Estas enzimas son miembros de la serina/de la familia treonina-específica de la cinasa de proteína ().Akt1 es implicado en caminos celulares de la supervivencia, inhibiendo procesos apoptotic . Akt1 puede también inducir caminos de la síntesis de la proteína, y es por lo tanto una proteína dominante de la señalización en los caminos celulares que llevan a la hipertrofia del músculo esquelético, y el crecimiento general del tejido. Puesto que puede bloquear apoptosis, y de tal modo promueve supervivencia de la célula, Akt1 se ha implicado como factor principal en muchos tipos de cáncer. Akt (ahora también llamado Akt1) fue identificado original como el Oncogene en el Retrovirus de transformación, AKT8 del Dr. Philip Tsichlis en el centro del cáncer de la persecución del Fox en los años 90.
Akt2 es una molécula importante de la señalización en el camino de la señalización de la insulina. Se requiere para inducir transporte de la glucosa.
Estos papeles separados de Akt1 y de Akt2 fueron demostrados estudiando los ratones en los cuales el Akt1 o el gene Akt2 fue suprimido, o el " out" golpeado;. En un ratón que sea nulo para Akt1 pero el normal para Akt2, el homeostasis de la glucosa es imperturbado, pero los animales son más pequeños, constante con un papel de Akt1 en crecimiento. En cambio, los ratones que no tienen Akt2, pero tienen normal Akt1, tienen deficiencia suave del crecimiento y exhiben un fenotipo diabético (resistencia de insulina ), otra vez constante con la idea que Akt2 es más específico para el camino de la señalización del receptor de la insulina.
El papel de Akt3 está menos claro, aunque aparece ser expresado predominante en cerebro. Se ha divulgado que los ratones que carecen Akt3 tienen pequeños cerebros.
El Akt conocido no refiere a su función. Probablemente, el " Ak" en Akt estaba un nombre temporal de la clasificación para una tensión del ratón que desarrollaba linfomas tímicos espontáneos. El " t" representa “transformar”, la letra fue agregado cuando un retrovirus de transformación fue aislado de la tensión de Ak, que fue llamada " Akt-8". Cuando el oncogene codificado en este virus fue descubierto, fue llamado v-Akt. Así, los análogos humanos identificados fueron nombrados más adelante por consiguiente.
Regulación: Activación e inactivación de Akt
Fosfolípidos obligatorios en la membrana
Akt posee un dominio de la proteína conocido como dominio del pH, o el dominio de la homología de Pleckstrin, nombrado después Pleckstrin, la proteína en los cuales primero fue descubierto. Este dominio ata al Phosphoinositides con alta afinidad. En el caso del dominio del pH de Akt, ata cualquier trisphosphate aka PIP3 del fosfatidilinositol (3.5) - del P 3 (de PtdIns (3.5)) o el fosfatidilinositol (3.4) - el bisphosphate aka pi (3.4) P2) del P 2 (de PtdIns (3. Esto es útil para el control de la señalización celular porque el di-phosphorylated PtdIns (4.5) P2 del phosphoinositide es solamente phosphorylated por la familia de enzimas, cinasas del pi 3 (cinasa o PI3K de Phosphoinositide 3), y solamente sobre el recibo de los mensajeros químicos que dicen la célula comenzar el proceso del crecimiento. Por ejemplo, las cinasas del pi 3 se pueden activar por un receptor juntado proteína de G o la cinasa de la tirosina del receptor tal como el receptor de la insulina. Una vez que está activado, fosforilatos PtdIns (4.5) P2 de las cinasas del pi 3 para formar PtdIns (3.
Fosforilación por PDK1 y PDK2
Colocado una vez correctamente en la membrana vía el atascamiento PIP3, Akt puede entonces ser phosphorylated por sus cinasas el activar, cinasa dependiente 1 del phosphoinositide (el PDK1 ) y mTORC2. Primero, la blanco mamífera de los fosforilatos Akt del complejo 2 del rapamycin (mTORC2); El MTORC2 por lo tanto actúa funcionalmente como la molécula long-sought PDK2, aunque otras moléculas, incluyendo la cinasa Integrin-Ligada (ILK) y la cinasa de proteína Mitógeno-Activada Kinase-2 activado ( MAPKAPK2 ) puedan también servir como PDK2. La fosforilación por mTORC2 estimula la fosforilación subsecuente de Akt de PDK1 . Akt activado puede entonces encenderse activar o desactivar sus substratos innumerables vía su actividad de la cinasa. Ver este acoplamiento para una imagen más cuidadosa y más detallada del camino de la señalización de Akt.
Además de ser un determinante rio abajo de las cinasas del pi 3, Akt puede también ser activado de una manera de la cinasa-independiente del pi 3. Los estudios han sugerido que el CAMPO - la elevación de agentes podría activar Akt a través de la cinasa de proteína A ( PKA ), aunque se disputen estos estudios y el mecanismo de la acción es confuso.
Las fosfatasas del lípido controlan la cantidad de PIP3, de tal modo modulando la capacidad de Akt de ser activado
La activación dependiente de PI3K Akt se puede regular a través PTEN del supresor del tumor, que los trabajos esencialmente como el contrario PI3K mencionaron anteriormente (PTEN y PI3K). PTEN actúa como fosfatasa para desfosforilatar el PtdIns (3.5) P3 de nuevo al PtdIns (4. Esto quita el factor de la membrana-localización del camino de la señalización de Akt. Sin esta localización, el índice de activación de Akt disminuye perceptiblemente, al igual que todos los caminos rio abajo que dependen de Akt para la activación.
PIP3 se puede también desfosforilatar en el " 5" posición por la familia de la NAVE de fosfatasas del inositol, SHIP1 y SHIP2 . Estas fosfatasas del inositil del polifosfato desfosforilatan el PtdIns (3.5) P3 para formar el PtdIns (3.
Las fosfatasas de la proteína controlan la cantidad de Akt phosphorylated
Las fosfatasas en la familia PHLPP, el PHLPP1 y el PHLPP2 se han demostrado para desfosforilatar directo, y por lo tanto para hacer inactivo, los isoforms distintos de Akt. PHLPP2 desfosforilata Akt1 y Akt3, mientras que PHLPP1 es específico para Akt 2 y Akt3.
Funciones
Akt regula el metabolismo celular de la supervivencia y atando y regulando muchos determinantes rio abajo, de la familia nuclear, Bcl-2 e. proteínas del Factor-κB y el minuto doble murine 2 (el MDM2 ).
Supervivencia de la célula
Akt podía promover supervivencia factor-mediada crecimiento de la célula directo e indirectamente. El MAÌN es una favorable-apoptotic proteína de la familia Bcl-2 . Akt podría MALO del fosforilato en Ser136 (MALA fosforilación de Akt), que hace que el MALO disocia del Bcl-2/Bcl-X complejo y que pierde la favorable-apoptotic función (MALA interacción con Bcl-2). Akt podría también activar el N-F-κB vía la cinasa de regulación (IKK) de IκB, así el resultado en la transcripción de los genes de la favorable-supervivencia (regulación del N-F-kB).
Metabolismo
Akt se requiere para el desplazamiento insulina-inducido del transportador 4 de la glucosa (el GLUT4 ) a la membrana de plasma . La cinasa 3 del synthase del glicógeno (el GSK-3 ) se podría inhibir sobre la fosforilación por Akt, que da lugar a la promoción de la síntesis del glicógeno. Es digna observar que GSK3 también está implicado en cascada de la señalización de Wnt, así que Akt se pudo también implicar en el camino de Wnt. Todavía el papel desconocido en el HCV indujo la esteatosis .
Angiogenesis
Akt1 también se ha implicado en el Angiogenesis y el desarrollo del tumor. Deficiencia de Akt1 en ratones aunque el angiogenesis fisiológico inhibido, realzara angiogenesis patológico y el crecimiento del tumor asociados a anormalidades de la matriz en piel y vasos sanguíneos,.
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