Los antidepresivos tricíclicos (TCA del de la abreviatura) son una clase de las drogas del antidepresivo primero usadas en los años 50 . Se nombran después de la estructura molecular de las drogas, que contiene tres anillos de átomos (comparar el antidepresivo tetracíclico ).
Compuestos del ejemplo
El primer antidepresivo tricíclico descubierto era el Imipramine, que fue descubierto accidentalmente en una búsqueda para un nuevo antipsicótico en el a finales de la década de 1950.Las drogas de antidepresivo en el grupo tricíclico de la droga (junto con sus acciones según lo enumerado en el acoplamiento ) incluyen:
Clasificación de la amina
Tricyclics se clasifica a veces como las aminas terciarias y aminas secundarias . Las aminas terciarias alzan generalmente la serotonina así como la noradrenalina (adrenérgica) y producen más sedación, efectos anticolinérgicos, e hipertensión ortostática. Las aminas secundarias actúan sobre todo en la noradrenalina y tienden a tener un perfil más bajo del efecto secundario.¡wikipedia --> Las aminas terciarias incluyen: amitriptyline, imipramine, trimipramine, doxepin, clomipramine, y lofepramine.
Las aminas secundarias incluyen: nortriptyline, desipramine, protriptyline, y amoxapine.
Mecanismo de la acción
El mecanismo exacto de la acción no es haber entendido bien, no obstante se piensa generalmente que los antidepresivos tricíclicos trabajan inhibiendo el Re-uptake de la noradrenalina de los neurotransmisores, de la dopamina, o de la serotonina por las células nerviosas . Tricyclics puede también poseer una afinidad para los receptores muscarinic y de la histamina H1 a los diversos grados. Aunque ocurra el efecto farmacológico inmediatamente, los síntomas del paciente no responden a menudo por 2 a 4 semanas. Aunque la noradrenalina y la dopamina generalmente se consideren los neurotransmisores estimulantes, los antidepresivos tricíclicos también aumentan la histamina de los efectos H1, y la mayoría tienen así efectos sedativos .
Química de los inhibidores del re-uptake
La acción química de los inhibidores del re-uptake en general era desconocida durante mucho tiempo. En agosto de 2007, dos grupos de investigación divulgaron independiente que la molécula tricíclica atraca a la proteína del transportador en una cavidad adyacente a donde el substrato del neurotransmisor ata, trabando el substrato en el lugar y de tal modo obstruyendo transporte del re-uptake.
Uso clínico
Los antidepresivos tricíclicos se utilizan en usos numerosos; indicado principalmente para el tratamiento de la depresión clínica, el dolor neuropático, la enuresis nocturna, y el ADHD, pero ellos también se han utilizado con éxito para el dolor de cabeza (dolor de cabeza incluyendo de la jaqueca ), la ansiedad, el insomnio, la cesación que fumaba, el nervosa de la bulimia, el síndrome de intestino irritable, el Narcolepsy, el gritador patológico o risa, los hipos persistentes, la cistitis intersticial, y el envenenamiento de Ciguatera, y como adjunto en la esquizofrenia . No se consideran adictivos y son preferibles al MAOIs . Los efectos secundarios ocurren generalmente antes de que la depresión se suprima con eficacia; por esta razón y vía otros mecanismos pueden ser peligrosos, como la volición puede ser aumentada, dando la mayor capacidad paciente de intentar suicidio.
ADHD
Los antidepresivos tricíclicos se han demostrado para ser eficaces en tratar el desorden de la hiperactividad del déficit de atención. ADHD probablemente es causado por la dopamina y las escaseces de la noradrenalina en la corteza prefrontal del cerebro. Los antidepresivos tricíclicos bloquean el reuptake de estos neurotransmisores. Son de uso general en los pacientes para quienes los psicoestimulantes (la medicación primaria para ADHD) son ineficaces o contraindicted. TCAs es más eficaz en tratar los aspectos del comportamiento de ADHD que los déficits cognoscitivos; ayudan a hiperactividad y a impulsivity del límite pero tienen poco efecto en la atención.
Analgesia
Tricyclics también se conoce como analgesias eficaces para diversos tipos de dolor, especialmente neuropático o de dolor neurálgico (como dolor de espalda en la radiculitis ). Un mecanismo exacto para su acción analgésica es desconocido, pero se piensa que modulan sistemas del opiáceo en el CNS vía una ruta serotonergic indirecta. La modificación del dolor requiere típicamente dosificaciones más bajas que para tratar la depresión (e. Amitriptyline en el magnesio 10 a 30 algo que el magnesio 75 a 150). Son también eficaces en profilaxis de la jaqueca, pero no en la relevación de un ataque agudo de la jaqueca. Esto también se cree para ser relacionada con los efectos serotonergic. Hay, sin embargo, poca evidencia de un efecto analgésico en dolor agudo. Sin embargo, una revisión robusta del tricyclics para el tratamiento de la enuresis encontró que las ventajas del tricyclics eran relativamente pequeñas y transitorio y debido a los efectos nocivos potencialmente serios sugirió más investigación en otros métodos (el Bedwetting alarma los métodos de, el del comportamiento Desmopressin ) cuál se puede adaptar mejor para el tratamiento de esta condición.
Efectos secundarios
Muchos efectos secundarios se relacionan con las acciones de Antimuscarinic del tricyclics. Los efectos secundarios antimuscarinic son relativamente campo común e incluyen:
Boca seca (la secreción salival es afectada)
Nariz seca
Visión borrosa (la comodidad en el ojo es afectada)
Movilidad y secreción gastrointestinales disminuidas. Esto puede llevar al estreñimiento
Retención o dificultad urinaria con el urination
Hipertermia
La tolerancia a estos efectos nocivos se convierte a menudo si se continúa el tratamiento, los efectos secundarios puede también ser menos molesta si el tratamiento se inicia con la dosis baja y después se aumenta gradualmente, aunque éste pueda retrasar el efecto clínico.
Otros efectos secundarios pueden incluir somnolencia, la ansiedad, desasosiego, las dificultades cognoscitivas y de la memoria, la confusión, los vértigos, la acatisia, las reacciones de la hipersensibilidad, apetito creciente con aumento de peso, el sudar, disminución de la capacidad y deseo sexuales, las contracciones nerviosas del músculo, la debilidad, la náusea y el vomitar, la hipotensión, taquicardia, y raramente, los ritmos irregulares del corazón. y la disponibilidad de éstos en el hogar cuando está prescrito para la adherencia de soldadura y la depresión de la cama.
Síntomas
El sistema nervioso central y el corazón son los dos sistemas principales que son afectados. Los síntomas iniciales o suaves incluyen la somnolencia, una boca seca, la náusea, y el que vomita . Complicaciones más severas, incluyen la hipotensión, disturbios cardiacos del ritmo, las alucinaciones, y los asimientos . Las anormalidades del electrocardiograma (ECG) son frecuentes y una gran variedad de los dysrhythmias cardiacos puede ocurrir, el ser más común taquicardia y retardo intraventricular de la conducción (prolongación del sino de QRS). Los asimientos y los dysrhythmias cardiacos son las complicaciones peligrosas para la vida más importantes.
Toxicidad
Tricyclics tiene un índice terapéutico estrecho, es decir la dosis terapéutica está cercana a la dosis tóxica. En la literatura médica la dosis tóxica lo más bajo posible divulgada es el magnesio 6.7 por el peso corporal del kilogramo, ingestiones del magnesio 10 a 20 por el kilogramo de peso corporal es un riesgo para el moderate al envenenamiento severo, aunque las dosis que se extienden a partir del 1.5 a 5 mg/kg puedan incluso presentar un riesgo. La mayoría de los centros de control de veneno refieren cualquier caso del envenenamiento del TCA (especialmente en niños) a un hospital para la supervisión. Los factores que aumentan el riesgo de toxicidad incluyen edad de avance, estado cardiaco, y el uso concomitante de otras drogas. Sin embargo, los niveles de la droga del suero no son útiles para evaluar el riesgo de arritmia o de asimiento en sobredosis tricíclica.
Mecanismo tóxico
La mayor parte de los efectos tóxicos de TCAs son causados por cuatro efectos farmacológicos importantes. TCAs tiene efectos anticolinérgicos, causa el bloqueo excesivo del reuptake de la noradrenalina en la sinapsis postganglionar, bloqueo adrenérgico alfa directo, y bloquean importantemente los canales de la membrana del sodio con la reducción de la despolarización de la membrana, así teniendo quinidina como efectos sobre el miocardio .
Tratamiento
El tratamiento inicial de una sobredosis aguda incluye la descontaminación gástrica del paciente. Esto es alcanzada administrando el carbón de leña activado que el fija por adsorción la droga en el aparato gastrointestinal u oral o vía un tubo de Nasogastric . Otros métodos de la descontaminación tales como bombas de estómago, ipecac indujeron vómito, o la irrigación entera del intestino no se recomienda en el envenenamiento del TCA.
Supervisan a los pacientes sintomáticos generalmente en una Unidad de Cuidados Intensivos para un mínimo de 12 horas, con la mucha atención prestada al mantenimiento de las vías aéreas, junto con la supervisión de la presión arterial, del pH arterial, y de la supervisión continua de ECG. La hipotensión se trata inicialmente con los líquidos junto con el bicarbonato para invertir la acidosis metabólica (si presente), si el paciente sigue siendo hipotenso a pesar de los líquidos entonces mide más lejos por ejemplo la administración de la epinefrina, noradrenalina, o la dopamina se puede utilizar para aumentar la presión arterial.
Historia del desarrollo
Los antidepresivos tricíclicos fueron desarrollados en medio del " birth" explosivo; de la psicofarmacología en los comienzos de los años 50. La historia comienza con la síntesis de la clorpromacina en diciembre de 1950 por químico de s de Rhône-Poulenc 'principal, Paul Charpentier, de los antihistamínicos sintéticos desarrollados por Rhône-Poulenc en los años 40. Sus efectos psiquiátricos primero fueron notados en un hospital en París en 1952. La primera droga psiquiátrica ampliamente utilizada, antes de 1955 generaba ya el rédito significativo como antipsicótico. Los químicos de la investigación comenzaron rápidamente a explorar otros derivados de la clorpromacina.
El primer TCA divulgado para el tratamiento de la depresión era el Imipramine, un análogo imino-dibenzyl de G22355 code-named clorpromacina. No fue apuntado original para el tratamiento de la depresión. La tendencia de la droga a inducir efectos maníacos era " descrito más adelante como 'en algunos pacientes, absolutamente quot del disastrous'&;. La observación paradójica de una manía de inducción sedativa lleva a la prueba con los pacientes deprimidos. El primer ensayo del imipramine ocurrió en 1955 y el primer informe de los efectos del antidepresivo fue publicado por el Ronald Kuhn del siquiatra de swiss en 1957. Alguna prueba del imipramine de Geigy, entonces conocida como Tofranil, ocurrió en el hospital de Münsterlingen cerca de Constanza. Geigy se convirtió en más adelante Ceiba-Geigy y eventual Novartis .
Muchas patentes fueron archivadas en los años 50 y los años 60 referentes a variaciones en éstos las estructuras del tres-anillo con usos a las condiciones psiquiátricas.
los derivados de la fenotiacina se describen en el publicado 1952-04-08 de la patente 2. Los compuestos descritos contienen un grupo del sulfuro en el anillo central del carbón, y un átomo del nitrógeno en el anillo cental a el cual los agregados de la cadena lateral, de la manera de la clorpromacina. La mayor parte de las cadenas laterales ilustradas contienen un grupo de la amina.
los derivados de Dibenzazepine son descritos en el publicado 1963-01-22 de la patente 3. por la asignación al Smith Kline y a los laboratorios franceses . Los compuestos descritos comparten una espina dorsal tricíclica idéntica a la espina dorsal del Amitriptyline del TCA y de la familia de cadenas laterales típicas de las drogas tempranas del TCA.
El Merck presentó al segundo miembro de la familia del TCA, amitriptyline (Elavil), en 1961.
Estas patentes cubren las estructuras de los compuestos y de su modo de síntesis química. La comprensión de su modo de acción como los inhibidores del re-uptake y desarrollo de la teoría de la serotonina de la depresión vino en los años seguir.
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