El Apoptosis (sĭs del ă-pŏp-tŏ pronunciado los', SIS del tō del apo) es una forma de muerte programada de la célula en organismos multicelulares. Es uno de los tipos principales de la muerte celular programada (PCD) e implica una serie de acontecimientos bioquímicos que llevan a una morfología característica de la célula y la muerte, en términos más específicos, una serie de acontecimientos bioquímicos que lleven a una variedad de cambios morfológicos, incluyendo el blebbing, cambia a la membrana celular tal como pérdida de asimetría y accesorio de la membrana, contracción de la célula, fragmentación nuclear, condensación de la cromatina, y la fragmentación cromosómica de la DNA (1-4). Los procesos de la disposición de la ruina celular cuyos resultados no dañan el organismo distinguen apoptosis de la necrosis.

En contraste con la necrosis, que es una forma de muerte celular traumática que resulte de lesión celular aguda, el apoptosis, confiere generalmente las ventajas durante el ciclo vital de un organismo. Por ejemplo, la diferenciación de dedos y de dedos del pie en un embrión humano que se convierte ocurre porque las células entre el apoptose de los dedos; el resultado es que los dígitos son separados. Entre 50 mil millones y 70 mil millones células mueren cada día debido al apoptosis en el adulto humano medio. Por un niño medio entre las edades de 8 y 14, aproximadamente 20 mil millones a 30 mil millones células mueren un día. En un año, esto asciende a la proliferación y a la destrucción subsecuente de una masa de las células iguales a un peso corporal de individuo.

La investigación sobre apoptosis ha aumentado substancialmente desde el principio de los 90. Además de su importancia como fenómeno biológico, los procesos apoptotic defectuosos se han implicado en una variedad extensa de enfermedades. El apoptosis excesivo causa la hipotrofia, por ejemplo en daño isquémico, mientras que una cantidad escasa da lugar a la proliferación de célula incontrolada, tal como cáncer .

Descubrimiento y etimología

considera también: La historia y los puntos culminantes en apoptosis investigan el

Que la muerte celular es un proceso totalmente normal en organismos de vida fue descubierto ya por los científicos hace más de 100 años. El científico alemán Carl Vogt era primer para describir el principio de apoptosis en 1842. En 1885, el anatomista Walther Flemming entregó una descripción más exacta del proceso de la muerte celular programada. Sin embargo, no era hasta 1965 que el asunto fue resucitado. Apoptosis ( griego: apo - de, ptosis del - el caer; así la pronunciación etimológico correcta es SIS del tō del apo) era distinguida de muerte celular traumática de Juan Foxton Ross Kerr mientras que él estudiaba tejidos usar microscopia electrónica en la universidad del departamento de patología de Queensland en Brisbane, Australia (Kerr JF. Un estudio histoquímico de la hipertrofia y de lesión isquémica del hígado de la rata con especial referencia a cambios en lisosomas. Bact 1965 de la trayectoria de J; 90:419 - 435. Después de la publicación de este papel, se invitó a Kerr que ensamblara a profesor Alistair R Currie y a estudiante del PhD de Currie cuando Andrew Wyllie en la universidad de Aberdeen para continuar su investigación. En 1972, el trío publicó un artículo seminal en el diario británico del cáncer (Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: un fenómeno biológico básico con vastas implicaciones en cinética del tejido. Cáncer 1972 del Br J; 26:239 - 257. Kerr había utilizado original el " del término; necrosis" programado de la célula; para describir el fenómeno pero en el artículo 1972 este proceso de la muerte celular natural fue llamado el apoptosis del . Kerr, Wylie y Currie acreditaron a profesor James Cormack (departamento de Griego, de universidad de Aberdeen) con sugerir el apoptosis del término. En griego, el apoptosis significa la “caída de” de pétalos o de hojas de las plantas o de los árboles. Cormack reintrodujo el término para el uso médico pues había tenido un significado médico para los Griegos durante dos mil años antes. Hippocrates de Lechuga romana (460-370 A.) utilizó el término para significar “caerse de los huesos”. Galen amplió su significado “a la caída de las sarnas”. Profesor Cormack no era ninguna duda enterada de este uso cuando él sugirió el nombre. El discusión continúa sobre la pronunciación correcta, con la opinión dividida entre una pronunciación con un p silencioso (uno-PO-tosis), y el p explicado (uno-POP-tosis), pero la raíz griega tiene un p silencioso, como el Pterodactyl .

Juan Foxton Ross Kerr, profesor honorario de la patología en la universidad de Queensland, recibió el Paul Ehrlich y el premio de Luis Darmstaedter el 14 de marzo de 2000, para su descripción del apoptosis. Él compartió el premio con el Roberto Horvitz del biólogo de Boston.

Funciones

Terminación de la célula

Apoptosis puede ocurrir cuando una célula se daña más allá de la reparación, infectada con un virus, o experimentar condiciones de la tensión tales como hambre. El daño de la DNA de la radiación de ionización o los productos químicos tóxicos puede también inducir apoptosis vía las acciones de tumor-supresión P53 gene. El " decision" para el apoptosis puede venir de la célula sí mismo, del tejido circundante, o de una célula que sea parte del sistema inmune . En estos casos el apoptosis funciona para quitar la célula dañada, previniéndola de los alimentos posteriores que socavan del organismo, o para prevenir la extensión de la infección viral.

Apoptosis también desempeña un papel en la prevención del cáncer ; si una célula no puede experimentar el apoptosis, debido a la mutación o a la inhibición bioquímica, puede continuar dividiendo y convertirse en un tumor . Por ejemplo, la infección por el Papillomaviruses hace un gene viral interferir con la proteína p53 de la célula, miembro importante del camino apoptotic. Esta interferencia en la capacidad apoptotic de la célula desempeña un papel crítico en el desarrollo del cáncer de cuello del útero .

Homeostasis

En el organismo adulto, el número de células es muerte celular y división directas relativamente constantes guardadas. Las células deben ser substituidas cuando se convierten en enfermas o el funcionar incorrectamente; pero la proliferación se debe compensar por muerte celular. Este proceso de equilibrio es parte del Homeostasis requerido por los organismos de vida mantener sus estados internos dentro de ciertos límites. Algunos científicos han sugerido el homeodynamics del como término más exacto. El Allostasis término relacionado refleja un equilibrio de una naturaleza más compleja por el cuerpo.

Se alcanza el Homeostasis cuando el índice de la mitosis (división de célula) en el tejido es balanceado por muerte celular. Si se disturba este equilibrio, uno de dos desordenes potencialmente fatales ocurre:
Las células están dividiendo más rápidamente que mueren, eficazmente desarrollando un tumor .
Las células son la división más lenta que mueren, que da lugar a un desorden de la pérdida de la célula.

El organismo debe orquestrar una serie compleja de controles para mantener homeostasis rigurosamente controlado, un proceso que esté en curso para la vida del organismo e implique muchos diversos tipos de la señalización de la célula. La debilitación de estos controles puede llevar a un estado enfermo; por ejemplo, el dysregulation de la señalización del erizo se ha implicado en varias formas de cáncer. El camino del erizo, que transporta una señal anti-apoptotic, se ha encontrado para ser activado en tejidos pancreáticos de la adenocarcinoma .

Desarrollo

La muerte celular programada es una parte integrante de la planta y del desarrollo del tejido del animal. El desarrollo de un órgano o de un tejido es precedido a menudo por la división extensa y la diferenciación de una célula particular, la masa resultante es entonces " pruned" en la forma correcta por apoptosis. Desemejante de la muerte celular causada por lesión, el apoptosis da lugar a la contracción y a la fragmentación de la célula. Esto permite que las células sean eficientemente Phagocytosed y sus componentes reutilizados sin la liberación de sustancias intracelulares potencialmente nocivas (tales como enzimas hidrolíticas, por ejemplo) en el tejido circundante.

La investigación sobre embriones del polluelo ha sugerido cómo la proliferación de célula selectiva, combinada con apoptosis selectivo, sculpts tejidos que se convierten en vertebrados. Durante el desarrollo vertebrado del embrión, las estructuras llamadas el notocordio y la placa de piso secretan un gradiente del erizo acústico (Shh) de la molécula de la señalización, y es este gradiente que ordena las células para formar patrones en el tubo de los nervios embrionario: las células que reciben Shh en un receptor en sus membranas llamadas Patched1 (Ptc1) sobreviven y proliferan; pero, en la ausencia de Shh, uno de los extremos de este mismo receptor Ptc1 (el carboxilo-terminal, dentro de la membrana) es hendido por caspase-3, una acción que exponga un dominio apoptosis-que produce.

Durante el desarrollo, el apoptosis se regula firmemente y diversos tejidos utilizan diversas señales para inducir apoptosis. En pájaros, la señalización morfogenética de las proteínas (BMP) del hueso se utiliza para inducir apoptosis en el tejido interdigital. En la Drosophila vuela, las hormonas esteroides que regulan muerte celular. Las señales de desarrollo pueden también inducir apoptosis, tal como la muerte celular propia de cada sexo de neuronas específicas hermafroditas en varones de los elegans C. del con la actividad baja del factor de la transcripción del TRA-1 (ayudas del TRA-1 previenen muerte celular).

Interacciones del linfocito

El desarrollo de los linfocitos de B y el desarrollo de los linfocitos de T que en el cuerpo humano es un proceso complejo con el cual crea con eficacia una piscina grande de células diversas para comenzar, después que elimina esos potencialmente perjudiciales al cuerpo. Apoptosis es el mecanismo por el cual el cuerpo quita las células no maduras ineficaces y potencial-perjudiciales, y en T-cells es iniciado por el retiro de las señales de la supervivencia.

Los T-cells citotóxicos pueden inducir directo apoptosis en células abriendo poros en la membrana de la blanco y lanzando los productos químicos que puentean el camino apoptotic normal. Los poros son creados por la acción secretado Perforin, y los gránulos contienen el Granzyme B, una proteasa de la serina que active una variedad de caspases hendiendo residuos del aspartato .

Proceso

El proceso del apoptosis es controlado por una gama diversa de señales de la célula, que pueden originar extracellularly (los inductores extrínsecos del ) o intracelular (los inductores intrínsecos del ). Las señales extracelulares pueden incluir el óxido nítrico de los factores de crecimiento de las hormonas o el Cytokines y por lo tanto debe o cruzar la membrana de plasma o el transduce para efectuar una respuesta. Estas señales puede inducir positivamente o negativamente apoptosis; en este contexto la iniciación obligatoria y subsecuente del apoptosis por una molécula se llama positivo, mientras que la represión activa del apoptosis por una molécula se llama negativa.

La señalización apoptotic intracelular es una respuesta iniciada por una célula en respuesta a la tensión, y puede dar lugar en última instancia a suicidio de la célula. El atascamiento de receptores nucleares por el calor de Glucocorticoids, la radiación, la privación nutriente, la infección viral, y la hipoxia son todos los factores que pueden llevar al lanzamiento de señales apoptotic intracelulares por una célula dañada.

Antes de que el proceso real de la muerte celular sea realizado por las enzimas, las señales apoptotic se deben conectar con el camino real de la muerte por las proteínas reguladoras. Este paso permite señales apoptotic a culmina en muerte celular, o se aborte si la célula necesita no más morir. Varias proteínas están implicadas, no obstante dos métodos principales de alcanzar de la regulación se han identificado; alcance de funcionalidad de las mitocondrias, o directo transducing la señal vía las proteínas del adaptador del a los mecanismos apoptotic. El proceso entero de la preparación requiere energía y la maquinaria de funcionamiento de la célula.

Regulación mitocondrial

Las mitocondrias son esenciales para la vida multicelular. Sin ellas, una célula cesa al respira aerobio y muere rápidamente - un hecho explotado por algunos caminos apoptotic. Las proteínas de Apoptotic que apuntan las mitocondrias les afectan en maneras diferentes; pueden causar la hinchazón mitocondrial con la formación de poros de la membrana, o pueden aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y hacer determinantes apoptotic escaparse hacia fuera.

Las proteínas mitocondriales conocidas como SMACs (activador en segundo lugar mitocondria-derivado de caspases) se lanzan en el Cytosol que sigue un aumento en permeabilidad. SMAC ata al inhibidor del de las proteínas (IAPs) del apoptosis y las desactiva, evitando el IAPs el arresto del proceso apoptotic y por lo tanto permita que el apoptosis proceda. El IAP también suprime normalmente la actividad de un grupo de las proteasas de la cisteína llamadas Caspases que realicen la degradación de la célula, por lo tanto las enzimas reales de la degradación se pueden ver para ser regulado indirectamente por permeabilidad mitocondrial.

El citocromo c también se lanza de las mitocondrias debido a la formación de un canal, MAC, en la membrana mitocondrial externa, y sirve una función reguladora mientras que precede el cambio morfológico asociado a apoptosis. Las proteínas del Bcl-2 pueden promover o inhibir apoptosis por la acción directa en el MAC o indirectamente a través de otras proteínas. Es importante observar que las acciones de algunas proteínas del Bcl-2 pueden parar apoptosis incluso si el citocromo c ha sido lanzado por las mitocondrias. juntado a las señales extrínsecas.

TNF es un Cytokine producido principalmente por los macrófagos activados y es el mediador extrínseco principal del apoptosis. La mayoría de las células en el cuerpo humano tienen dos receptores para TNF: TNF-R1 y TNF-R2 . El atascamiento de TNF al TNF-R1 se ha demostrado para iniciar el camino que ése lleva a la activación del caspase vía el dominio receptor-asociado intermedio (TRADD) de la muerte del TNF de las proteínas de la membrana y la proteína Fas-asociada (FADD) del dominio de la muerte del . El atar de este receptor puede también llevar indirectamente a la activación de los factores de la transcripción implicados en supervivencia de la célula y respuestas inflamatorias. El acoplamiento entre TNF y las demostraciones del apoptosis porqué una producción anormal de TNF desempeña un papel fundamental en varias enfermedades humanas, especialmente en las enfermedades autoinmunes

El receptor (también conocido como el Apo-1 o CD95 ) ata Fas el ligand (FasL), pieza Fas de la proteína de la transmembrana de la familia de TNF. La interacción en medio resultados Fas y de FasL en la formación de la señalización de muerte-inducción complejo (DISCO) del, que contiene el FADD, el caspase-8 y el caspase-10. En algunos tipos de células (tipo I), caspase-8 procesado activa directo a otros miembros de la familia del caspase, y acciona la ejecución del apoptosis. En otros tipos de células (tipo II), el Fas - el DISCO comienza un lazo de regeneración que los espirales en el lanzamiento cada vez mayor de favorables-apoptotic factores de las mitocondrias y la activación amplificada de caspase-8.

Después de la activación del TNF-R1 y del Fas en células mamíferas un equilibrio entre (el Bcl-Xl y el Bcl-2 ) los miembros favorables-apoptotic (el BAX, HIZO UNA OFERTA, el BAK, o el MÁN ) y antis-apoptotic de la familia del Bcl-2 se establece. Este equilibrio es la proporción de favorable-apoptotic Homodimers que forme en la externo-membrana del mitochondrion. Los favorables-apoptotic homodimers se requieren para hacer la membrana mitocondrial permeable para el lanzamiento de los activadores del caspase tales como citocromo c y SMAC. El control de favorables-apoptotic proteínas bajo condiciones normales de la célula de células non-apoptotic incompleto se entiende, pero se ha encontrado que una proteína mitocondrial de la externo-membrana, VDAC2, obra recíprocamente con BAK para guardar este determinante apoptotic potencial-mortal bajo control. Cuando se recibe la señal de la muerte, los productos de la cascada de la activación desplazan VDAC2 y BAK puede ser activado.

También existe un camino apoptotic de la caspase-independiente que sea mediado por AIF (apoptosis-que induce factor). Para más información, ver el artículo del Susin autor en la naturaleza de 1999 y también referirse a 21 mencionados abajo.

Ejecución

Aunque muchos caminos y señales lleven al apoptosis, hay solamente un mecanismo que causa realmente la muerte de la célula en este proceso; después de que el estímulo apropiado haya sido recibido por la célula y los controles necesarios ejercidos, una célula experimentará la degradación organizada de organelos celulares por la célula proteolítica activada de Caspases A que experimenta demostraciones del apoptosis una morfología característica que se pueda observar con un microscopio : Contracción y redondeo de la célula del

bido a la avería del citoesqueleto proteico por caspases.

El citoplasma aparece denso, y los organelos aparecen embalados firmemente.

La cromatina experimenta la condensación en remiendos compactos contra el sobre nuclear en un proceso conocido como Pyknosis, un sello del apoptosis.

El sobre nuclear llega a ser discontinuo y la DNA adentro se hace fragmentos en un proceso designado el Karyorrhexis . El núcleo se rompe en varios cuerpos discretos de la cromatina del o las unidades nucleosomal del debido a la degradación de la DNA.

La membrana celular demuestra los brotes irregulares conocidos como

de las ampollas La célula se rompe aparte en varias vesículas llamadas los cuerpos apoptotic del, que entonces phagocytosed. Apoptosis progresa rápidamente y sus productos se quitan rápidamente, haciéndolo difícil detectar o visualizar. Durante karyorrhexis, la activación del Endonuclease deja los fragmentos cortos de la DNA, espaciados regularmente de tamaño. Éstos dan un " característico; laddered" aspecto en el gel del agar después de la electroforesis . Las pruebas para la DNA laddering distinguen apoptosis isquémico o de la muerte celular tóxica.

Retiro de células muertas

Las células de muerte que experimentan los estadios finales del apoptosis exhiben las moléculas phagocytotic, tales como fosfatidilserina, en su superficie de la célula. La fosfatidilserina se encuentra normalmente en la superficie cytosolic de la membrana de plasma, pero es redistribuida durante apoptosis a la superficie extracelular por una proteína hipotética conocida como Scramblase . Estas moléculas marcan la célula para la fagocitosis por las células que poseen los receptores apropiados, tales como macrófagos. Sobre el reconocimiento, el fagocito reorganiza su citoesqueleto para el engulfment de la célula. El retiro de células de muerte por los fagocitos ocurre de una manera ordenada sin sacar una respuesta inflamatoria .

Implicación en enfermedad

Caminos apoptotic defectuosos

Los muchos diversos tipos de caminos apoptotic contienen una multiplicidad de diversos componentes bioquímicos, muchos de ellos no todavía entendidos. Pues un camino es más o menos secuencial en naturaleza es una víctima de la causalidad; la eliminación o la modificación de un componente lleva a un efecto en otro. En un organismo vivo esto puede tener efectos desastrosos, a menudo bajo la forma de enfermedad o desorden. Una discusión de cada enfermedad causada por la modificación de los varios caminos apoptotic sería impráctica, pero el concepto que cubre cada uno es igual: el funcionamiento normal del camino se ha interrumpido a fin de deteriorar la capacidad de la célula de experimentar apoptosis normal. Esto da lugar a una célula esa las vidas más allá de su " utilizar-por-date" y puede replegar y pasar encendido cualquier maquinaria culpable a su progenie, el aumento de la probabilidad de la célula que llega a ser cancerosa o enferma.

Un ejemplo reciente-descrito de este concepto en la acción se puede considerar en el desarrollo de un cáncer de pulmón llamado NCI-H460. El inhibidor X-ligado de la proteína ( XIAP ) del apoptosis es overexpressed en las células de la variedad de células H460. El lazo de XIAPs a la forma procesada de caspase-9, y suprime la actividad del citocromo apoptotic c del activador, por lo tanto el énfasis excesivo lleva a una disminución de la cantidad de favorables-apoptotic agonistas. Por consiguiente, el equilibrio de determinantes antis-apoptotic y favorables-apoptotic está trastornado a favor del anterior, y las células dañadas continúan replegando a pesar de la dirección a morir.

p53 disregulation

El P53 de la proteína del tumor-supresor acumula cuando la DNA es dañado debido a una cadena de reacciones bioquímicas. La parte de este camino incluye el interferón - alfa e interferón-beta, que inducen la transcripción del gene del p53 y dan lugar al aumento del nivel de la proteína p53 y al realce de la célula-apoptosis del cáncer. p53 evita que la célula repliegue parando el ciclo celular en G1, o la interfase, dar la época de la célula de reparar, no obstante inducirá apoptosis si el daño es esfuerzos extensos y de la reparación falla. Cualquier interrupción a la regulación del p53 o los genes del interferón dará lugar a apoptosis deteriorado y a la formación posible de tumores.

Progresión del VIH

La progresión del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) al SIDA es sobre todo debido al agotamiento de los linfocitos del T-ayudante CD4+, que lleva a un sistema inmune comprometido. Uno de los mecanismos por los cuales las células del T-ayudante son agotadas es el apoptosis, que puede ser el producto final de caminos bioquímicos múltiples: Las enzimas del VIH hacen inactivo el anti-apoptotic Bcl-2 y activan simultáneamente el favorable-apoptotic procaspase-8 . Esto no causa directo muerte celular sino prepara la célula para el apoptosis si se recibe la señal apropiada.

Los productos del VIH pueden aumentar los niveles de proteínas celulares que tengan un efecto promotivo en apoptosis Fas-mediado.

Las proteínas del VIH disminuyen la cantidad de marcador de la glicoproteína CD4 presente en la membrana celular.

Las partículas lanzadas y las proteínas virales presentes en líquido extracelular pueden inducir apoptosis en " próximo; bystander" células del T-ayudante.

El VIH disminuye la producción de moléculas implicadas en el marcado de la célula para el apoptosis, dando al virus hora de replegar y de continuar lanzando agentes y virions apoptotic en el tejido circundante.

La célula infectada de CD4+ puede también recibir la señal de la muerte de una célula de T citotóxica, llevando al apoptosis. Además de apoptosis, las células infectadas pueden también morir como consecuencia directa de la infección viral.

Infección viral

Los virus pueden accionar el apoptosis de células infectadas vía una gama de mecanismos incluyendo:
Atascamiento del receptor.
Activación de la cinasa de proteína R (PKR).
Interacción con p53.
Expresión de las proteínas virales juntadas a las proteínas de MHC en la superficie de la célula infectada, permitiendo el reconocimiento por las células del sistema inmune (tales como asesino natural y células de T citotóxicas) que entonces inducen a la célula infectada que experimente apoptosis.

La mayoría de los virus codifican las proteínas que pueden inhibir apoptosis. Varios virus codifican homólogos virales de Bcl-2. Estos homólogos pueden inhibir las favorables-apoptotic proteínas tales como BAX y BAK, que son esenciales para la activación del apoptosis. Los ejemplos de las proteínas virales Bcl-2 incluyen la proteína del virus de Epstein-Barr BHRF1 y la proteína del adenovirus E1B 19K. Algunos virus expresan los inhibidores del caspase que inhiben actividad del caspase y un ejemplo es la proteína de CrmA de los virus de la vacuna. Mientras que un número de virus pueden bloquear los efectos de TNF y Fas. Por ejemplo la proteína M-T2 de los virus de myxoma puede atar TNF que evita que atar el receptor de TNF e induzca una respuesta. Además, muchos virus expresan los inhibidores p53 que pueden atar p53 e inhiben su actividad transcriptiva del transactivation. Por lo tanto p53 no puede inducir apoptosis puesto que no puede inducir la expresión de favorables-apoptotic proteínas. La proteína del adenovirus E1B-55K y la proteína del virus HBx de la hepatitis B son ejemplos de las proteínas virales que pueden realizar tal función.

Interesante, los virus pueden permanecer intacto de apoptosis particularmente en el estado avanzado de infección. Pueden ser exportados en los cuerpos apoptotic del que pellizcan apagado de la superficie de la célula de muerte y el hecho de que los fagocitos los engullan previene la iniciación de una respuesta del anfitrión. Esto favorece la extensión del virus.

Ver también

Anoikis
Apaf-1
Autólisis
Autophagy
Red de Autophagy
Necrosis
Inmunología
Apo2.

Zenithic

Andrew Pitman

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