En farmacología, bisphosphonates (también llamados: los diphosphonates ) son una clase de drogas que inhibe la acción osteoclasta y la resorción del hueso . Sus aplicaciones incluyen la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, deformans (" de Osteitis; Enfermedad de Paget del bone"), metástasis del hueso (con o sin el Hypercalcemia ), mieloma múltiple y otras condiciones que ofrecen fragilidad del hueso.

Historia

Bisphosphonates fue desarrollado en el siglo XIX, pero primero investigado en los años 60 para el uso en desordenes del metabolismo del hueso. Su uso no médico incluyó el ablandamiento de la agua en los sistemas de irrigación usados en arboledas anaranjadas. El análisis razonado inicial para su uso en seres humanos era su potencial en la prevención de la disolución de la hidroxilapatita, del mineral principal del hueso, y por lo tanto de la pérdida arresting del hueso. Solamente en los años 90 era su mecanismo real de la acción demostrado.

Química y clases

Todo el bisphosphonate narcotiza la parte un " común de P-C-P; backbone":

El covalente de dos grupos de PO₃ (fosfato ) ligado al carbón determina ambos el " conocido; nate" del phospho bis; y la función de las drogas.

La cadena lateral ( R₂ largo del en el diagrama) determina las características químicas, el modo de acción y la fuerza de las drogas del bisphosphonate. La cadena lateral (R₁) del corto, a menudo llamada el “gancho,” influencia principalmente características y la farmacinética químicas .

Farmacinética

Del bisphosphonate que resorbed (de la preparación oral) o infundido (para las drogas intravenosas ), el cerca de 50% es excretado sin cambiar por el riñón. El resto tiene una afinidad muy alta para el tejido del hueso, y se absorbe rápido sobre la superficie del hueso.

Mecanismo de la acción

Bisphosphonates, cuando está atado al tejido del hueso, es " ingested" por el Osteoclasts la célula de hueso que analiza el tejido del hueso.

Hay dos clases del bisphosphonate del : el N del - el contener y non- N - contener bisphosphonates. Los dos tipos de bisphosphonates trabajan diferentemente en células osteoclastas de la matanza.

No nitroso

Non- N - contener bisphosphonates:
Etidronate (Didronel) - 1 (potencia en relación con el del etidronate)
Clodronate (Bonefos, Loron) - 10
Tiludronate (Skelid) - 10

Los bisphosphonates no nitrosos (disphosphonates) son metabolizados en la célula a los compuestos que compiten con el trifosfato de adenosina (ATP) en el metabolismo energético celular. El osteoclasta Apoptosis de los iniciados y dados, llevando a una disminución total de la avería del hueso.

Nitrogenado

N - contener bisphosphonates:
Pamidronate (APD, Aredia) - 100
Neridronate - 100
Olpadronate - 500
Alendronate (Fosamax) - 500
Ibandronate (Boniva) - 1000
Risedronate (Actonel) - 2000
Zoledronate (Zometa) - 10000

Acto nitrogenado de los bisphosphonates en metabolismo del hueso atando y bloqueando el synthase (FPPS) del difosfato de Farnesyl de la enzima en el camino de la reductasa de HMG-CoA (también conocido como el camino del mevalonate).

La interrupción del camino de la CoA-reductasa de HMG en el nivel de FPPS previene la formación de dos metabilitos ( Farnesol y Geranylgeraniol ) que sean esenciales para conectar algunas pequeñas proteínas con la membrana celular . Este fenómeno se conoce como prenylation, y es importante para el tráfico subcelular apropiado de la proteína (véase el " el lípido ancló el " de la proteína ; para los principios de este fenómeno).

Mientras que la inhibición del prenylation de la proteína puede afectar a muchas proteínas encontradas en un osteoclasta, la interrupción a la modificación del lípido Ras, rho, proteínas de Rac se ha especulado para ser la base de los efectos de bisphosphonates. Estas proteínas pueden afectar ambo a osteoclastogenesis, a supervivencia de la célula, y a dinámica citoesquelética. Particularmente, el citoesqueleto es vital para mantener el " border" rizado; eso se requiere para el contacto entre resorbing osteoclasta y una superficie del hueso.

El Statins es otra clase de drogas que inhiban el camino de la reductasa de HMG-CoA. Desemejante de bisphosphonates, los statins no atan para deshuesar superficies con alta afinidad, y no son así específico para el hueso. Sin embargo, algunos estudios han divulgado un índice disminuido de la fractura (un indicador de la osteoporosis ) y/o una densidad mineral creciente del hueso en usuarios del statin. La eficacia total de statins en la osteoporosis del tratamiento sigue siendo polémica.

Aplicaciones

Bisphosphonates se utiliza clínico para el tratamiento de la osteoporosis, de los deformans (enfermedad de Osteitis de Paget del hueso), de la metástasis del hueso (con o sin el Hypercalcemia ), del mieloma múltiple y de otras condiciones que ofrecen fragilidad del hueso.

De la osteoporosis y de Paget, el alendronate y el risedronate son las drogas first-line más populares. Si éstos son ineficaces o el paciente desarrolla problemas de la zona digestiva, el pamidronate intravenoso puede ser utilizado. Alternativo, el ranelate del estroncio o el Teriparatide se utiliza para la enfermedad refractaria, y el Raloxifene de SERM se administra de vez en cuando en mujeres posmenopáusicas en vez de bisphosphonates.

los bisphosphonates intravenosos de la Alto-potencia han demostrado para modificar la progresión de la metástasis esquelética en varias formas de cáncer, especialmente cáncer de pecho .

Otros bisphosphonates, medronate (R₁, R₂ = H) y oxidronate (R₁ = H, R₂ = OH) se mezclan con tecnetio radiactivo y se inyectan para el hueso de la proyección de imagen y detectar enfermedad del hueso. Más recientemente, los bisphosphonates se han utilizado para reducir tarifas de la fractura en niños con el imperfecta de la osteogénesis.

Efectos secundarios

Los bisphosphonates orales pueden dar trastorno del estómago y la inflamación y las erosiones del esófago, que es el mayor problema del oral N - contener preparaciones. Esto se puede prevenir por el montante asentado restante por 30 a 60 minutos después de tomar la medicación.
Los bisphosphonates intravenosos pueden dar fiebre y gripe-como síntomas después de la primera infusión, que se piensa para ocurrir debido a su potencial para activar las células de T humanas del γδ . Notablemente, estos síntomas no se repiten con infusiones subsecuentes.
Hay un riesgo levemente creciente para los disturbios del electrólito, pero no bastante autorizar la supervisión regular.
En la falta renal crónica, las drogas son mucho más lentas excretado, y se requiere el ajuste de la dosis.
Bisphosphonates se ha asociado al Osteonecrosis de la quijada ; con la mandíbula afectada dos veces tan con frecuencia como el maxilar y la mayoría de la administración intravenosa de siguiente de la alto-dosis de la ocurrencia de los casos usados para algunos enfermos de cáncer. Algunos 60% de casos son precedidos por un procedimiento quirúrgico dental y se ha sugerido que el tratamiento del bisphosphonate fuera pospuesto hasta después de cualquier trabajo dental para eliminar sitios potenciales de la infección.
Un número de cajas de hueso severo, empalme, o se ha divulgado el dolor musculoesquelético, etiquetado que incita cambian

Notas al pie de la página

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Bisphosphonate

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