El gene del Disabled-1 ( Dab1 ) codifica un regulador dominante de la señalización de Reelin . Reelin es una glicoproteína grande secretada por las neuronas del cerebro que se convierte, particularmente funciones de las células DAB1 de Cajal-Retzius rio abajo de Reln en un camino de la señalización ese controla la célula que coloca en el cerebro que se convierte y durante el adulto Neurogenesis . Atraca a la parte intracelular del receptor ( VLDLR ) de la lipoproteína de la densidad muy baja de Reelin y del tipo del receptor del apoE - 2 (el ApoER2 ) y se convierte en el atar de siguiente tirosina-phosphorylated de Reelin a las neuronas corticales. En ratones, las mutaciones de Dab1 y Reelin generan los fenotipos idénticos en seres humanos, las mutaciones de Reelin se asocian a las malformaciones y al retraso mental del cerebro. En ratones, la mutación DAB1 da lugar al fenotipo del ratón del desmodulador del .
Una longitud genomic de 1.1 Mbp para una región de la codificación del kb 5.5, Dab1 provee de un ejemplo raro de la complejidad genomic, que impedirá la identificación de mutaciones humanas.
Función del gene
La forma cortical de las neuronas en las regiones proliferativas especializadas profundamente en el cerebro y emigra las neuronas previamente formadas del pasado para alcanzar su capa apropiada. La organización laminar de neuronal múltiple mecanografía adentro el que la corteza cerebral se requiere para la función cognoscitiva normal. La mutación de la devanadera “ ” del ratón causa patrones anormales de la migración neuronal cortical así como defectos adicionales en el desarrollo cerebeloso y colocación neuronal en otras regiones del cerebro. Reelin (RELN; 600514), el producto del gene de la devanadera, es una proteína extracelular secretado por las neuronas del pionero el ratón “desmodulador” y “objeto expuesto recesivo de las mutaciones de Yotari ” un fenotipo idéntico a el de la devanadera. Las mercancías y otros (1997) determinaron que el fenotipo del desmodulador se presenta de mutaciones en Dab1, un gene del ratón relacionado con la Drosophila que el gene “inhabilitó” (lenguado). El lenguado codifica una fosfoproteína que ate las cinasas de la tirosina del nonreceptor y que se ha implicado en el desarrollo neuronal en moscas. Sheldon y otros (1997) encontró que el fenotipo del yotari también resulta de una mutación en el gene Dab1. Usar el hibridación in situ al tejido de cerebro embrionario del ratón day-13.5, demostraron que Dab1 está expresado en las poblaciones neuronales expuestas al reelin. Los autores concluyeron ese reelin y función Dab1 como moléculas de la señalización que regulan la célula que coloca en el cerebro que se convierte. Howell y otros (1997) demostró que la interrupción apuntada del gene Dab1 disturbó acodar neuronal en la corteza cerebral, el hipocampo, y el cerebelo, causando a devanadera-como fenotipo.El acodar de neuronas en la corteza cerebral y el cerebelo requiere RELN y DAB1. Por la interrupción apuntada experimenta en los ratones, Trommsdorff y otros (1999) demostró que la célula 2 los receptores superficiales, receptor de la lipoproteína de la densidad muy baja (VLDLR; 192977) y Apolipoprotein E receptor-2 ( ApoER2 ; 602600), también se requieren. Ambos Dab1 limitados los receptores en sus colas citoplásmicas y fueron expresados en capas corticales y cerebelosas adyacente a las capas que expresaban Reln. La expresión Dab1 era upregulated en los ratones del golpe de gracia que carecían los genes Vldlr y Apoer2. La inversión de capas corticales, la ausencia de foliación cerebelosa, y la migración de las células de Purkinje en estos animales mímico exacto el fenotipo de los ratones que carecían Reln o Dab1. Estos resultados establecieron las funciones nuevas de la señalización para la familia del gene del receptor LDL y sugirieron que VLDLR y APOER2 participan en transmitir la señal extracelular de RELN a los procesos intracelulares de la señalización iniciados por DAB1.
En el ratón de la devanadera, las neuronas (que de Telencephalic se colocan mal después de la migración) expresan aproximadamente diez veces más DAB1 que sus contrapartes del wildtype. Tal aumento en la expresión de una proteína que funciona virtualmente mientras que se espera que ocurra un receptor cuando la señal específica para el receptor falta.
Variantes del gene y fenotipos asociados en seres humanos
¡En un estudio del Dr. Scott Williamson de la Universidad Cornell, una más nueva versión de A del gene DAB1 había sido demostrado para ser universal entre los de la ascendencia china, pero no encontró entre el otro populations.< global! --
--¡> --> siendo relacionado con la organización de las células de las áreas en el cerebro se asoció a una función cognoscitiva más alta, él se especula que la mutación DAB1 en el chino puede ser una ruta evolutiva genética paralela para lograr posiblemente una adaptación equivalente a otras adaptaciones del gene del cerebro encontradas en otras poblaciones del mundo pero no en el chino.
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