El Doxorubicin ( Adriamycin del nombre comercial) o el hydroxyldaunorubicin es una DNA - el que obra recíprocamente narcotiza ampliamente utilizado en quimioterapia . Es un antibiótico de Anthracycline y structurely estrechamente vinculado al Daunomycin, y también el intercala la DNA de . Es de uso general en el tratamiento de una amplia gama de los cánceres

La droga es administrada por la inyección . Puede ser vendida bajo el Adriamycin PFS de las marcas de fábrica, el Adriamycin RDF, o Rubex . El Doxil es un liposoma - forma de dosificación encapsulada de doxorubicin hecha por los laboratorios de Ben Venue para el Johnson & Johnson . Las ventajas principales de esta forma son una reducción en cardiotoxicity.

Historia

La historia del doxorubicin se puede rastrear a los años 50, cuando una compañía italiana de la investigación, laboratorios de investigación de Farmitalia, comenzó un esfuerzo organizado para encontrar que los compuestos anticáncer de la muestra suelo-basada del suelo de los microbios A fueron aislados del área que rodeaba el Castel del Monte, un castillo del siglo XIII. Una nueva tensión de los Streptomyces el peucetius que produjeron un pigmento rojo brillante fue aislado, y un antibiótico fue producida de esta bacteria que fue encontrada para tener buena actividad contra los tumores murine desde un grupo de que los investigadores franceses de descubrieron el mismo compuesto en el tiempo casi igual, los dos equipos nombrados el compuesto Daunorubicin, combinando el conocido Daunii, una tribu pre-Romana del que ocupó el área de Italia en donde el compuesto fue aislado, con la palabra francesa para el rubí, rubis, describiendo el color. Los ensayos clínicos comenzaron en los años 60, y la droga vio éxito en tratar leucemia aguda y linfoma. Sin embargo, antes de 1967, fue reconocido que el daunorubicin podría producir toxicidad cardiaca fatal.

Los investigadores en Farmitalia pronto descubrieron que los cambios en actividad biológica se podrían realizar por los cambios de menor importancia en la estructura del compuesto. Una tensión de los Streptomyces del era transformada usar el uretano N-nitroso-N-metílico y esta nueva tensión produjo un antibiótico diverso, rojo-coloreado. Nombraron este nuevo Adriamycin compuesto, después del mar adriático, y el nombre fue cambiado más adelante al doxorubicin para ajustarse a la convención de nombramiento establecida. Doxorubicin demostró una mejor actividad que daunorubicin contra tumores murine, y especialmente tumores sólidos. También demostró un índice terapéutico relativamente más alto, con todo seguía habiendo el Cardiotoxicity .

Doxorubicin y el daunorubicin juntos se pueden pensar en como compuestos del prototipo para los anthracyclines. La investigación subsecuente de muchos investigadores en el mundo entero ha llevado a muchos otros antibióticos del anthracycline, o a análogos, y hoy, se estima que hay sobre 2.000 análogos sabidos del doxorubicin. Antes de 1991, 553 de ellos se han evaluado en el programa de cribado en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Esta tensión fue creada por Arcamone y. al en 1969 por el que transforma una tensión produciendo daunorubicin, pero no DXR, por lo menos en cantidades perceptibles. Posteriormente, el grupo de Hutchinson demostró eso bajo condiciones ambientales especiales, o por la introducción de las modificaciones genéticas, otras tensiones de los Streptomyces del pueden producir doxorubicin. Su grupo tiene también reproducido muchos de los genes requeridos para la producción de DXR, aunque no todos se hayan caracterizado completamente. En el dox descubierto, aislado y caracterizado A, el gene de 1996, del grupo de Strohl que codifica la enzima que convierte daunorubicin en DXR. Antes de 1999, produjeron Dox recombinante A, una oxidasis del citocromo P450, y encontraron que cataliza pasos múltiples de en la biosíntesis de DXR, incluyendo los pasos que llevaban al daunorubicin. Esto era significativo porque se ponía de manifiesto que todo el daunorubicin que produce tensiones tiene los genes necesarios para producir DXR, mucho más terapéutico el importante de los dos. El grupo de Hutchinson se encendió desarrollar métodos para mejorar la producción de DXR, de la fermentación procesa utilizado en su producción comercial, no sólo introduciendo los plásmidos de la codificación de Dox A, pero también introduciendo mutaciones para desactivar las enzimas que desvían precursores de DXR a los productos menos útiles, por ejemplo baumycin-como los glucósidos . Algunos mutantes triples, ese también sobre-expresado Dox A, podían doblar la producción de DXR. Esto está de interés más que académico porque en aquel momento DXR costado cerca de $1.37 millones por el kilogramo y la producción actual en 1999 era 225 kilogramos per annum. Técnicas más eficientes de la producción han derribado el precio a $1.1 millones por el kilogramo para la formulación liposómica non- . Aunque DXR pueda ser el producido semi-synthetically del daunorubicin, el proceso implica la bromación electrofílica y los pasos múltiples y la producción es pobres. Puesto que el daunorubicin es producido por la fermentación, sería ideal si las bacterias podrían terminar síntesis de DXR más con eficacia.

Mecanismo de la acción

El mecanismo exacto de la acción del doxorubicin es complejo y aún algo confuso, aunque es pensado para obrar recíprocamente con la DNA por la intercalación. Doxorubicin es conocido para obrar recíprocamente con la DNA por la intercalación y la inhibición de la biosíntesis macromolecular . Esto inhibe la progresión Topoisomerase II de la enzima, que desenrolla la DNA para la transcripción . Doxorubicin estabiliza el complejo del topoisomerase II después de que haya roto la cadena de la DNA para la réplica, evitando que la hélice doble de la DNA sea resellada y de tal modo parando el proceso de la réplica .

La porción aromática planar del cromóforo de la molécula intercala entre dos pares bajos de la DNA, mientras que el azúcar seis-membrado del daunosamine se sienta en el surco de menor importancia y obra recíprocamente con flanquear pares bajos inmediatamente adyacente al sitio de la intercalación, según lo evidenciado por varias estructuras cristalinas.

Uso clínico

Doxorubicin es de uso general tratar el linfoma de algún de las leucemias Hodgkin, así como los cánceres de la vejiga, del pecho, del estómago, del pulmón, de los ovarios, de la tiroides, del sarcoma suave del tejido, del mieloma múltiple, y de otros.

Terapia experimental

Los experimentos de la terapia de la combinación con el Sirolimus (rapamycin) y el doxorubicin han demostrado promesa en tratar el Akt - linfomas positivos en ratones.

La investigación animal reciente que juntaba un anticuerpo monoclonal murine con doxorubicin ha creado un Immunoconjugate que podía eliminar la infección HIV-1 en ratones. El tratamiento actual con la terapia antiretroviral (ARTE) todavía deja los bolsillos del VIH dentro del anfitrión. El immunoconjugate podía potencialmente proporcionar un tratamiento elogioso al ARTE para suprimir la antígeno-expresión de las células de T

Efectos secundarios

Los efectos secundarios agudos del doxorubicin pueden incluir náusea, vomitando, y las arritmias del corazón puede también causar la neutropenia (una disminución de los glóbulos blancos, así como la alopecia completa (pérdida de pelo). Cuando la dosis acumulativa del doxorubicin alcanza 550  el ² de mg/m, los riesgos de desarrollar efectos secundarios cardiacos, incluyendo el paro cardíaco congestivo, dilató la cardiomiopatía, y la muerte, aumenta dramáticamente. El cardiotoxicity de Doxorubicin es caracterizado por una declinación dose-dependent en la fosforilación oxidativa mitocondrial. La especie reactiva del oxígeno, generada por la interacción del doxorubicin con hierro, puede entonces dañar los miocitos (células del corazón), causando pérdida miofibrilar y el vacuolization citoplásmico. Además, algunos pacientes pueden desarrollar el erythrodysesthesia plantar palmar, o, " Síndrome del Mano-Pie, " caracterizado por erupciones de piel en las palmas de la mano o de las plantas del pie de los pies, caracterizadas por el hinchamiento, el dolor y el eritema.

Ver también

Anthracycline
Régimen de la quimioterapia
Historia de la quimioterapia del cáncer
ABVD
TAJADA

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Zenithic

Doxorubicin

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