Las drogas antiinflamatorias Non-steroidal, abreviadas generalmente al NSAID s, son las drogas con la analgesia, el anti-pirético y efectos antiinflamatorios - reducen el dolor, la fiebre y la inflamación . El " del término; non-steroidal" se utiliza para distinguir estas drogas de los esteroides, que (entre una gama amplia de otros efectos) tiene un similar Eicosanoid - presionando, la acción antiinflamatoria. Como analgesias, NSAIDs es inusual en que son el non- narcótico. NSAIDs a veces también se refiere como agentes antiinflamatorios non-steroidal del /las analgesias ( NSAIAs ) o medicinas antiinflamatorias non-steroidal ( NSAIMs ) del . Los miembros más prominentes de este grupo de drogas son Aspirin, el ibuprofen, y Naproxen en parte porque son legales disponible en muchas áreas. El paracetamol (acetaminophen) tiene actividad antiinflamatoria insignificante, y es en realidad no un NSAID.
Que comenzaban en 1829, con el aislamiento Salicin de la corteza popular del sauce del remedio, NSAIDs han hecho las partes importantes del tratamiento farmacéutico del dolor (en las dosis bajas) y la inflamación (en dosis más altas). La parte del renombre de NSAIDs es ésa, desemejante de los opiáceos no producen la sedación o la depresión respiratoria y tienen una tarifa muy baja del apego. NSAIDs, sin embargo, no está sin sus propios problemas (véase abajo). Cierto NSAIDs, incluyendo ibuprofen y aspirin, se ha aceptado como relativamente seguro y es legal disponible sin la prescripción.
Modo de acción
La mayoría del NSAIDs actúa como inhibidores no selectivos Cyclooxygenase de la enzima, inhibiendo los isoenzimas Cyclooxygenase cyclooxygenase-1 (COX-1) y cyclooxygenase-2 (COX-2) catalizan la formación de las prostaglandinas y del tromboxano del ácido araquidónico (sí mismo derivado del bilayer celular del fosfolípido por la fosfolipasa A2). Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas del mensajero en curso de inflamación . Este mecanismo de la acción fue aclarado por la paleta de Juan, que recibió más adelante un Premio Nobel Del para su trabajo. Un nuevamente descubierto COX-3 puede también tener cierto papel.
Ejemplos
NSAIDs se puede amplio clasificar basado en su estructura química. NSAIDs dentro de un grupo tenderá a tener características y tolerabilidad similares. Hay poca diferencia en eficacia clínica entre el NSAIDs cuando está utilizado en las dosis equivalentes. Algo, las diferencias entre los compuestos tendieron a estar en lo que respecta a los regímenes de dosificación (relacionados con el período de la eliminación del compuesto), a la ruta de la administración, y al perfil de la tolerabilidad. Más ejemplos comunes se dan abajo.El paracetamol (acetaminophen) se agrupa a veces junto con el NSAIDs, sin embargo, él no tiene ningunas características antiinflamatorias significativas y no es un NSAID verdadero. Aunque el mecanismo de la acción es confuso, se sospecha que la carencia de la acción antiinflamatoria puede ser debido a la inhibición del cyclooxygenase predominante en el sistema nervioso central . Hay también una cierta especulación que el paracetamol actúa con la inhibición del isoform recientemente descubierto COX-3 (véase abajo). También se cree que acto de NSAIDs centralmente, posiblemente dentro de la médula espinal. Sin embargo, el mecanismo de la acción en este caso bien-no se caracteriza.
Salicilatos
Aspirin Amoxiprin
Benorilate
Salicilato del magnesio de la colina
Diflunisal
Faislamine
Salicilato metílico
Salicilato del magnesio
Salicilato (salsalate) de Salicyl
Ácidos de Arylalkanoic
Diclofenac Aceclofenac
Acemetacin
Bromfenac
Etodolac
Indometacin
Nabumetone
Sulindac
Tolmetin
ácidos 2-Arylpropionic (profens)
Ibuprofen Carprofen
Fenbufen
Fenoprofen
Flurbiprofen
Ketoprofen
Ketorolac
Loxoprofen
Naproxen
Oxaprozin
Ácido tiaprofénico
Suprofen
N - ácidos de Arylanthranilic (ácidos de Fenamic
Ácido mefenámicoácido meclofenámico
Derivados de Pyrazolidine
Phenylbutazone Azapropazone
Metamizole
Oxyphenbutazone
Sulfinpyrazone
Oxicams
Piroxicam Lornoxicam
Meloxicam
Tenoxicam
Inhibidores de $COX -2
Celecoxib (alarma del FDA)Etoricoxib FDA del
retirado
Registro cancelado TGA de Lumiracoxib
Parecoxib FDA retirado
Rofecoxib (retirado de mercado)
Valdecoxib (retirado de mercado)
Sulfonanilidas
Nimesulide
Otros
LicofeloneÁcidos grasos Omega-3
Aplicaciones
NSAIDs se indica generalmente para el tratamiento de condiciones agudas o crónicas donde están presentes el dolor y la inflamación. La investigación continúa en su potencial para la prevención del cáncer colorrectal, y el tratamiento de otras condiciones, tales como enfermedad cardiovascular del cáncer y.
NSAIDs se indica generalmente para la relevación sintomática de las condiciones siguientes: (Rossi, 2006)
artritis reumatoide
Osteoartritis
Artropatías inflamatorias (e. spondylitis Ankylosing, artritis psoriática, síndrome de Reiter)
Gout agudo
Dismenorrea
Dolor óseo metastático
Dolor de cabeza y jaqueca
Dolor postoperatorio
dolor Suave-a-moderado debido a la inflamación y a lesión del tejido
Pirexia
Colic renal
También se dan apenas a los niños natos cuyo arteriosus de Ductus no es cerrado en el plazo de 24 horas de nacimiento
Aspirin, el único NSAID capaz irreversible de inhibir COX-1, también se indica para la inhibición de la agregación de la plaqueta . ; una indicación útil en la gerencia de la trombosis arterial y la prevención de acontecimientos cardiovasculares adversos. Demuestra la inhibición de la agregación de la plaqueta porque inhibe la acción del tromboxano - A.
En 2001, NSAIDs explicó 70.000 prescripciones y 30 mil millones dosis legales vendieron anualmente en el Estados Unidos (verde, 2001). Con el envejecimiento de la generación del nacido en el baby boom y la subida asociada de la incidencia de la osteoartritis y de otras tales condiciones para la cual se indica NSAIDs, el uso de NSAIDs puede todavía aumentar más lejos.
Farmacinética
La mayoría del NSAIDs es ácidos débiles, con un pKa de 3-5. Se absorben bien del estómago y de la mucosa intestinal. Son alto protein-bound en el plasma (el típicamente >95%), generalmente a la albúmina, de modo que su volumen de la distribución aproxime típicamente al volumen del plasma. La mayoría del NSAIDs es metabolizado en el hígado por la oxidación y la conjugación a los metabilitos inactivos que se excretan típicamente en la orina, aunque algunas drogas se excreten parcialmente en la bilis . El metabolismo puede ser anormal en ciertos estados de la enfermedad, y la acumulación puede ocurrir incluso con la dosificación normal.
El ibuprofen y el diclofenac tienen períodos cortos (2-3 horas). AlguÌn NSAIDs (típicamente oxicams) tiene períodos muy largos (e.
Efectos nocivos
El uso extenso de NSAIDs ha significado que los efectos nocivos de estas drogas relativamente seguras han llegado a ser cada vez más frecuentes. Las dos reacciones de droga adversas principal (ADRs) asociadas a NSAIDs se relacionan con los efectos gastrointestinales (SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO) y los efectos renales de los agentes.
Estos efectos son dose-dependent, y en muchos casos bastante severo plantear el riesgo de perforación de la úlcera, de sangría gastrointestinal superior, y de muerte, limitando el uso de la terapia de NSAID. Un 10-20% estimado de pacientes de NSAID experimenta la dispepsia, y los acontecimientos adversos gastrointestinales superiores NSAID-asociados se estiman para dar lugar a 103.000 hospitalizaciones y a 16.500 muertes por año en los Estados Unidos, y representan el 43% de visitas emergency droga-relacionadas. Muchos de estos acontecimientos son evitables; una revisión de las visitas y de las prescripciones del médico estimaba que las prescripciones innecesarias para NSAIDs fueron escritas en el 42% de visitas. (Verde, 2001)
Riesgo combinacional
Si se toma un inhibidor COX-2, uno no debe utilizar un NSAID tradicional (prescripción o legal) concomitante. Además, los pacientes en la terapia diaria de aspirin (en cuanto a reducir riesgo cardiovascular o riesgo del cáncer de colon) necesitan tener cuidados si también utilizan el otro NSAIDs, pues estes 3ultimo pueden bloquear los efectos cardioprotective de aspirin.
Riesgo cardiovascular
Un meta-análisis reciente de todos los ensayos que comparaban NSAIDs encontró un aumento del 80% en el riesgo de infarto del miocardio con más nuevos antagonistas COX-2 y antiinflamatorios tradicionales de la alta dosis comparados con el placebo (Kearney y otros, BMJ 2006; 332: 1302-1308).
NSAIDs el riesgo doble de desarrollo del paro cardíaco sintomático en pacientes sin una historia de la enfermedad cardiaca. En pacientes con tal historia, sin embargo, el uso de NSAIDs puede llevar a aumenta más que diez veces de paro cardíaco. Total, NSAIDs se estima para ser responsable del hasta 20 por ciento de las admisiones de hospital para el paro cardíaco congestivo.
ADRs gastrointestinal
El ADRs principal (reacciones de droga adversas) asociado al uso de NSAIDs se relaciona para dirigir e irritación indirecta del aparato gastrointestinal (GIT). Causa de NSAIDs un insulto dual en el GIT - las moléculas ácidas irritan directo la mucosa gástrica ; y la inhibición de COX-1 reduce los niveles de las prostaglandinas protectoras .
ADRs gastrointestinal común incluye: (Rossi, 2006)
Náusea del
/el vomitar
Dispepsia
Ulceración gástrica /bleeding
Diarrea
Riesgo de aumentos de la ulceración con la duración de la terapia, y con dosis más altas. En intentar reducir al mínimo el SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO ADRs, es prudente utilizar la dosis efectiva más baja para el periodo de tiempo más corto, una práctica que estudie la demostración no se siga a menudo.
Hay también algunas diferencias en la propensión de agentes individuales a causar ADRs gastrointestinal. La indometacina, el Ketoprofen y el Piroxicam aparecen tener el predominio más alto de ADRs gástrico, mientras que el ibuprofen (dosis más bajas) y el Diclofenac aparecen tener tarifas más bajas. (Rossi, 2006)
Cierto NSAIDs, tal como aspirin, se ha puesto en el entérico - las formulaciones revestidas que se demandan para reducir la incidencia de ADRs gastrointestinal. Semejantemente, hay una creencia que las formulaciones rectales pueden reducir ADRs gastrointestinal. Sin embargo, en la consideración del mecanismo de tal ADRs y de hecho en práctica clínica, estas formulaciones no se han demostrado para tener un riesgo reducido de ulceración del SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO. (Rossi, 2006)
Comúnmente, los efectos nocivos gastrointestinales se pueden reducir con la supresión de la producción de ácido, por uso concomitante de un inhibidor, e. Omeprazole de la bomba del protón; o el análogo Misoprostol de la prostaglandina. Misoprostol sí mismo se asocia a una alta incidencia de ADRs gastrointestinal (diarrea). Mientras que estas técnicas pueden ser eficaces, demuestran ser costosas para la terapia del mantenimiento.
ADRs renal
NSAIDs también se asocia a una incidencia relativamente alta renal ADRs. El mecanismo de estos ADRs renal es debido a los cambios en la hemodinámica renal (flujo de sangre), mediada ordinariamente por las prostaglandinas, que son afectadas por NSAIDs. De las prostaglandinas vasodilatación de la causa normalmente de las arteriolas aferentes de los glomérulos . Esto ayuda a mantener el índice glomerular glomerular normal (GFR), un indicador de la perfusión y de filtrado de la función renal . Bloqueando este efecto prostaglandin-mediated, NSAIDs puede causar en última instancia la debilitación renal. Los caballos son particularmente propensos estos affectos adversos comparados a la otra especie del animal doméstico.
ADRs común se asoció a la función renal alterada incluye: (Rossi, 2006)
Retención de la sal y del líquido del
Hipertensión
Estos agentes pueden también causar la debilitación renal, especialmente conjuntamente con otros agentes nefrotóxicos. La falta renal es especialmente un riesgo si el paciente también concomitante está tomando un inhibidor del AS y un diurético - el " supuesto; whammy" triple; efecto. (Thomas, 2000)
En casos más raros NSAIDs puede también causar condiciones renales más severas: (Rossi, 2006)
Nefritis intersticial
Síndrome nefrótico
Falta renal aguda
Necrosis tubular aguda
Fotosensibilidad
La fotosensibilidad es un efecto nocivo comúnmente pasado por alto de muchos del NSAIDs. (Moore, 2002) es algo irónico que estos agentes antiinflamatorios pueden ellos mismos producir la inflamación conjuntamente con la exposición a la luz del sol. Los 2 ácidos arylpropionic han demostrado ser los más probable producir reacciones de la fotosensibilidad, pero el otro NSAIDs también se ha implicado incluyendo el Piroxicam, el Diclofenac y el Benzydamine .
El Benoxaprofen, desde aislado debido a su Hepatotoxicity, era el NSAID más photoactive observado. El mecanismo de la fotosensibilidad, responsable del alto photoactivity de los 2 ácidos arylpropionic, es la descarboxilación lista de la mitad del ácido carboxílico . Las características específicas diversos de los sustitutos ariles 2 cromofóricos, affectos de la absorbencia el mecanismo de la descarboxilación. Mientras que el ibuprofen está algo de una excepción, teniendo absorción débil, se ha divulgado para ser un agente photosensitising débil.
Durante embarazo
NSAIDs no se recomienda durante embarazo, particularmente durante el tercer trimestre . Mientras que NSAIDs como clase no es los teratógenos directos pueden causar el encierro prematuro del arteriosus fetal y ADRs renal de Ductus en el feto. Además, se ligan al nacimiento prematuro (Ostensen y Skomsvoll, 2004). Aspirin, sin embargo, se utiliza junto con la heparina en mujeres embarazadas con los anticuerpos del antifosfolípido (Cervera y Balasch, 2004).
En cambio, el paracetamol (acetaminophen) se mira como siendo seguro y bien-se tolera durante el embarazo (Graham y otros, 2005). Las dosis se deben tomar según lo prescrito, debido al riesgo Hepatotoxicity con las sobredosis (Wilkes y otros, 2005).
El otro ADRs
ADRs común, con excepción de antedicho mencionado, incluye: enzimas levantadas del hígado, dolor de cabeza, vértigos (Rossi, 2006).
ADRs infrecuente incluye: Hipercalemia, confusión, Bronchospasm, erupción (Rossi, 2006). El ibuprofen puede también raramente causar a síntomas del síndrome de intestino irritable .
La mayoría del NSAIDs penetra mal en el sistema nervioso central (CNS). Sin embargo, las enzimas de $COX se expresan constitutivo en algunas áreas del CNS, significando que incluso la penetración limitada puede causar efectos nocivos tales como somnolencia y vértigos.
Chirality
La mayoría del NSAIDs es moléculas quirales (el Diclofenac es una excepción notable). Sin embargo, preparan a la mayoría en una mezcla racémica . Típicamente, solamente un solo enantiómero es farmacológico active. Para algunas drogas (típicamente profens), una enzima de la isomerasa existe el in vivo que convierte el enantiómero inactivo en la forma activa, aunque su actividad varíe extensamente en individuos. Este fenómeno es probable ser responsable de la correlación pobre entre la eficacia de NSAID y la concentración del plasma observadas en más viejos estudios, cuando el análisis específico del enantiómero activo no fue realizado.
El ibuprofen y el Ketoprofen están disponibles ahora en las preparaciones solas, activas del enantiómero (el dexibuprofen y el dexketoprofen ), que pretenden ofrecer un inicio más rápido y un perfil mejorado del efecto secundario. El Naproxen se ha puesto siempre como el solo enantiómero activo.
Un NSAIDs más nuevo: inhibidores selectivos de $COX
Inhibidores COX-2
El descubrimiento de COX-2 en 1991 de Daniel L. Simmons en la universidad de Brigham Young levantó la esperanza de desarrollar un NSAID eficaz sin los problemas gástricos característicos de estos agentes. Fue pensado que la inhibición selectiva de COX-2 daría lugar a la acción antiinflamatoria sin la interrupción de las prostaglandinas gastroprotective.
COX-1 es una enzima constitutivo expresada con un " casa-keeping" papel en la regulación de muchos procesos fisiológicos normales. Uno de éstos está en la guarnición del estómago, donde las prostaglandinas sirven un papel protector, evitando que la mucosa del estómago sea erosionada por su propio ácido. Cuando se pierden los niveles más bajos no selectivos de la prostaglandina del estómago de los inhibidores COX-1/COX-2 (tales como aspirin, el ibuprofen, y naproxen), estos efectos protectores y las úlceras del estómago o el duodeno y la sangría potencialmente interna pueden resultar. COX-2 es una enzima facultativo expresada en la inflamación, y es inhibición de COX-2 que produzca los efectos deseables de NSAIDs.
COX-2 el oxicam de inhibición relativamente selectivo, Meloxicam, era el primer paso hacia desarrollar un inhibidor selectivo verdadero COX-2. Coxibs, la más nueva clase de NSAIDs, se puede considerar como inhibidores selectivos verdaderos COX-2, e incluye el Celecoxib, el Rofecoxib, el Valdecoxib, el Parecoxib y el Etoricoxib .
Controversias con los inhibidores COX-2
Mientras que era esperado que esta selectividad COX-2 reduciría reacciones de droga adversas gastrointestinales (ADRs), hay pequeña prueba concluyente que éste es verdad. El estudio original importunado por Searle (ahora parte Pfizer ), demostrando un índice reducido de ADRs para el celecoxib, fue revelado más adelante para ser basado en datos preliminares - los datos finales no demostraron ninguna diferencia significativa en ADRs en comparación con diclofenac.
El Rofecoxib sin embargo, que ha sido desde entonces aislado, había sido demostrado para producir perceptiblemente poco ADRs gastrointestinal comparado para naproxen. (Bombardier y otros, 2000). Este estudio, el ensayo del VIGOR, planteó la cuestión de la seguridad cardiovascular de los coxibs - un aumento estadístico insignificante en la incidencia de los infartos del miocardio fue observado en pacientes en rofecoxib. Otros datos, del ensayo del aprobado, demostraron un riesgo relativo de acontecimientos cardiovasculares de 1.97 contra placebo - un resultado cuáles dieron lugar al retiro mundial del rofecoxib en octubre de 2004.
Inhibidores COX-3
Simmons también co-descubrió COX-3 en 2002 y analizaba la relación de esta nueva isozima al paracetamol (acetaminophen), discutible la droga analgésica más ampliamente utilizada del mundo. (Chandrasekharan y otros, 2002). Los autores postularon que la inhibición de COX-3 podría representar un mecanismo central primario por el cual estas drogas disminuyen dolor y posiblemente fiebre.
La importancia de esta investigación se ha llamado en la pregunta mientras que el gene supuesto COX-3 codifica las proteínas con secuencias de aminoácido totalmente diversas que COX-1 o COX-2. Las proteínas expresadas no demuestran que actividad y él de $COX es inverosímil que desempeñan un papel en respuestas fisiológicas mediadas prostaglandina. (Kis, 2005)
Las ramificaciones y el conocimiento clínicos de las isozimas de $COX están ampliando rápido y pueden ofrecer la esperanza significativa de los tratamientos futuros del dolor, de la inflamación, y de la fiebre.
Uso veterinario
Analgesia de NSAID
La investigación apoya el uso de NSAIDs para el control del dolor asociado a procedimientos veterinarios tales como dehorning y castración de becerros. El mejor efecto es obtenido combinando un anestésico local a corto plazo tal como lidocaína con un NSAID que actúa como analgesia de más largo plazo. Sin embargo, la mayor parte de los datos existentes de la investigación se relacionan con el ketoprofen mientras que el único NSAID actualmente disponible para el uso etiquetado en los Estados Unidos es meglamine del flunixin, indicado para las condiciones con excepción de dolor postoperatorio.| Random links: | Anguila americana | Sur de Escocia (región electoral del parlamento escocés) | Trampa del HMS | Elizabeth Jordania Carr | Historia de Roberto Herberto |