La enfermedad de Alzheimer familiar (CAPRICHO) del es una forma infrecuente de enfermedad de Alzheimer que pegue generalmente anterior en vida, definida como antes de la edad de 65 (generalmente entre 20 y 65 años de edad) y se hereda en una manera dominante de un autosoma . El ANUNCIO familiar requiere a paciente tener por lo menos dos parientes del primer grado con una historia del ANUNCIO. las cajas No-familiares de ANUNCIO se refieren como " sporadic" El ANUNCIO, pero todavía implica factores de riesgo genéticos con modos confusos de herencia. Mientras que el ANUNCIO familiar del temprano-inicio se estima para explicar solamente 4-5% de la enfermedad de Alzheimer total, ha presentado un modelo útil en estudiar los varios aspectos del desorden. Por otra parte, las mutaciones de gene familiares del ANUNCIO del temprano-inicio dirigen a gran mayoría de descubrimiento y de desarrollo terapéuticos para el ANUNCIO. Las causas genéticas del ANUNCIO se resumen en " Oscuridad el descifrar: La búsqueda para las causas de la genética de Disease" de Alzheimer; por Rudolph Tanzi y el párroco de Ana, prensa de Perseus, 2000
Historia
Los síntomas de la enfermedad como entidad nosologic distinta primero fueron identificados por el Emilio Kraepelin, y la neuropatología característica primero fue observada por el Alois Alzheimer en 1906. En este sentido, la enfermedad co-fue descubierta por Kraepelin y Alzheimer, que trabajaron en el laboratorio de Kraepelin. Debido a la importancia de forma aplastante Kraepelin atado a encontrar la base neuropathological de desordenes psiquiátricos, Kraepelin tomó la decisión abundante que la enfermedad llevaría el nombre de Alzheimer (J.
Características clínicas
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de la demencia y ocurre generalmente en la edad avanzada . Es invariable fatal, generalmente en el plazo de diez años de las primeras muestras. El envejecimiento normal implica falta de memoria pero las muestras tempranas del ANUNCIO incluyen pérdida de memoria inusual, particularmente en recordar acontecimientos recientes y los nombres de la gente y de cosas. Mientras que progresa la enfermedad el paciente exhibe más problemas graves, convirtiéndose conforme a oscilaciones de humor e incapaz de realizar actividades complejas tales como conducción. En el estado avanzado olvidan cómo hacer cosas simples tales como cepillado de su pelo y después requerir cuidado a tiempo completo.La enfermedad de Alzheimer familiar es una forma infrecuente de Alzheimer que se adelante anterior en vida, antes de que la edad de 65 (los incidentes que ocurren antes de 50 años de edad son más raros) y se herede en una manera dominante de un autosoma. Hay un número de tipos (o temprano-inicio) de ANUNCIO familiar, que son identificados por su genética y otras características tales como la edad del inicio. En conjunto, esta forma de la enfermedad explica el solamente cerca de 5% de todas las cajas de ANUNCIO.
El histológico, ANUNCIO familiar es prácticamente indistinguible de otras formas de la enfermedad. Los depósitos del amiloide se pueden considerar en el tejido del cerebro de las secciones (visible como birrefringencia amarilla verde bajo luz polarizada ). Esta proteína del amiloide forma las placas y los enredos neurofibrillary que progresan en los centros de la memoria del cerebro . Muy raramente la placa puede ser única, o no característica de ANUNCIO; esto puede suceder cuando hay una mutación en uno de los genes que cree un funcional, pero malformado, proteína en vez de los productos ineficaces del gene que resultan generalmente de mutaciones.
Causas y mutaciones genéticas
Hay causas genéticas múltiples de la enfermedad de Alzheimer familiar. Dos de éstos son las mutaciones de Presenilin en genes en los cromosomas 1 y 14, otros incluyen varias mutaciones amiloideas de la proteína del precursor en el cromosoma 21 y uno de los tres alelos comunes del gene del apolipoprotein E en el cromosoma 19. Varios otros polimorfismos del gene también se han identificado para aumentar susceptibilidad a Alzheimer. Una lista completa de todos los genes probados para la asociación genética con el ANUNCIO y la fuerza actual de esas asociaciones se puede encontrar en AlzGene.org > y en " Oscuridad el descifrar: La búsqueda para las causas de la genética de Disease" de Alzheimer; por Rudolph Tanzi y el párroco de Ana, prensa de Perseus, 2000.
PSEN1 - ¡Presenilin 1
Se ha identificado el presenilin 1 gene ( PSEN1 ) fue identificado por Sherrington (1995) y mutaciones múltiples. Las mutaciones en este gene causan el tipo 3 de Alzheimer familiar con certeza y generalmente bajo 50 años. Esta proteína se ha identificado como parte del complejo enzimático que hiende el péptido beta amiloideo del APP (véase abajo).El gene contiene 14 exones y la porción de la codificación se estima en el kb 60, según lo divulgado por Rogaev (1997) y Del-Favero (1999). La proteína que el gene cifra para (PS1) es una proteína integral de la membrana. Según lo indicado por Ikeuchi (2002) hienden la proteína Notch1 así que son pensadas por Koizumi (2001) para tener un papel en somitogenesis en el embrión. También tiene una acción en una proteína amiloidea del precursor, que da su papel probable en la patogenesia del CAPRICHO. Los homólogos de PS1 se han encontrado en plantas, invertebrados y otros vertebrados.
Hay sobre 150 mutaciones alélicas en PSEN1 que causen el ANUNCIO incluyendo Met146Leu que ha sido encontrado en familias sin relación en el Italia por Sherrington (1995), y en el la Argentina de Morelli (1998). Hay otras mutaciones en esta misma posición del aminoácido incluyendo Met146Val, encontrado por la enfermedad de Alzheimer Group de colaboración (1995), y Met146Ile identificados como dos diversas mutaciones de punto, una en una familia danesa de Jorgensen (1996), y otra en una familia sueca por Gustafson (1998).
Algunas de las mutaciones en el gene, cuyo hay sobre 90, incluyen: His163Arg, Ala246Glu, Leu286Val y Cys410Tyr. La mayoría del penetrance completo de la exhibición, pero una mutación común es Glu318Gly y éste predispone a individuos a la enfermedad de Alzheimer familiar, con un estudio por Taddei (2002) que encuentra una incidencia de 8.7% en pacientes con el ANUNCIO familiar.
PSEN2 - Presenilin 2
El gene del presenilin 2 ( PSEN2 ) es muy similar en estructura y la función a PSEN1. Está situado en el cromosoma 1 (1q31-q42), y las mutaciones en este gene causan el tipo 4 CAPRICHO. El gene fue identificado por Rudolph Tanzi y Jerry Schellenberg en 1995 (Recaudación-Lahad y otros Nature, 1995). Un estudio subsecuente de Kovacs (1996) en medicina de la naturaleza demostró que las proteínas PS1 y PS2 están expresadas en cantidades similares, y en los mismos organelos que, en células neuronales mamífero . Recaudación-Lahad (1996) determinó que PSEN2 contuvo 12 exones, 10 cuyo eran los exones de la codificación, y que la transcripción primaria codifica un polipéptido del aminoácido 448 con la homología del 67% a PS1. Esta proteína se ha identificado como parte del complejo enzimático que hiende el péptido beta amiloideo del APP (véase abajo).Las mutaciones no se han estudiado tanto como PSEN1, pero se han identificado las variantes alélicas distintas. Éstos incluyen Asn141Ile, que ha sido identificado cerca primero por Rudolph Tanzi y Jerry Schellenberg en las familias alemanas de Volga con la enfermedad de Alzheimer familiar (Recaudación-Lahad y otros Nature, 1995). Uno de éstos estudia por 1998) Angiopathy amiloideos severos encontrados de Nochlin (en los individuos afectados en una familia. Este fenotipo se puede explicar por un estudio por Tomita (1997) que sugiere que la mutación de Asn141Ile altera el metabolismo de proteína amiloideo (APP) del precursor que causa un índice creciente de deposición de la proteína en placas.
Otras variantes alélicas son Met239Val que fueron identificados en un pedigrí italiano por Rogaev (1995) que también sugirieron a principios de que el gene pueda ser similar a PSEN1, y una mutación de Asp439Ala en el exón 12 del gene que es sugiere por Lleo (2001) para cambiar el proceso endoproteolytic del PS2.
&ndash del APP; Proteína beta amiloidea del precursor (A4)
a la proteína beta amiloidea del precursor A4 (APP) situada en el brazo largo del cromosoma 21 (21q21.3) puede también causar la enfermedad de Alzheimer familiar (tipo 1) así como otros problemas. Las diversas mutaciones tienen diversas edades del inicio. El gene del APP primero fue descubierto en 1987 por tres diversos laboratorios incluyendo los de Dmitri Goldgaber, de Rudolph Tanzi, y de la Moleta-Colina de Benno (" Oscuridad el descifrar: La búsqueda para las causas de la genética de Disease" de Alzheimer; por Rudolph Tanzi y párroco de Ana, prensa de Perseus, 2000). Después de hendidura por el β-secretase, el APP es hendido por membrana-limita γ-secretase llamado complejo de la proteína para generar Aβ. Presenlins 1 y 2 es los centros enzimáticos de este complejo junto con nicastrin, Aph1, y PEN-2. La hendidura de la Alfa-secretase del APP, que imposibilita la producción de Aβ, es el acontecimiento de proceso más común para el APP. 21 mutaciones alélicas se han descubierto en el gene del APP. Éstos garantizan que el inicio de la enfermedad de Alzheimer familiar del temprano-inicio y todo ocurren en la región del gene del APP que codifica el dominio de Aβ.
APOE - Apolipoprotein E
Los códigos del gene de APOE para un Apolipoprotein, están implicados tan con el transporte de los lípidos alrededor del cuerpo. Su papel en la causa de la enfermedad de Alzheimer no es un efecto dominante de un autosoma como con los tres genes anteriores; algunas variantes pueden causar una predisposición leve al ANUNCIO (Corder, 1993), y Amouyel (1994) divulgó creciente el riesgo de otros desordenes neurológicos tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.La variante discutida por Corder (1993) era el tipo 4 (ApoEε4) - cuanto mayor es del apolipoprotein E el número de copias de este alelo que una persona poseyó, el mayor su ocasión de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el trabajo reciente con las poblaciones africanas ha demostrado que esta regla no es universal (Gureje y otros, 2006). Este gene miente en el cromosoma 19 (su lugar geométrico es 19q13.2), y el subgrupo de CAPRICHO que causa es el tipo - 2.
Otras mutaciones sumarias
Hay considerable heterogeneidad genética en la enfermedad de Alzheimer familiar, y las mutaciones genéticas familiares explican una proporción relativamente pequeña de ANUNCIO. Con cada gene, hay generalmente muchos diversos alelos del mutante que son capaces de causar el problema. Los tipos de CAPRICHO incluyen el tipo 1, causado por mutaciones del APP; tipo - 2, la susceptibilidad a los cuales se aumenta con APOE*E4; y el typea 3 y el tipo 4 causaron por las mutaciones PSEN1 y PSEN2 respectivamente. Los PSEN y las mutaciones del APP demuestran herencia dominante de un autosoma. Además, hay muchos otros genes que se han implicado en ANUNCIO sproadic, entre el >400 probado para hasta ahora para la asociación con las formas familiares y spordic de ANUNCIO del tarde-inicio (años >60). La lista de estos genes y los resúmenes de sus grados relativos de asociación genética con el ANUNCIO se resumen en AlzGene.org < http://alzgene,org >.| Random links: | Matamoras, Pennsylvania | Fallo eléctrico | Campeonato del equipo de la etiqueta de WWE | Primera batalla de Athenry | JFK expreso |