la enfermedad de la Hoz-célula del (SS) es un grupo de los desordenes genéticos causados por la hemoglobina (Hgb S o Hb S) de la hoz. En muchas formas de la enfermedad, los glóbulos rojos desforman sobre la desoxidación debido a la polimerización de la hemoglobina anormal de la hoz; las proteínas de la hemoglobina se pegan el uno al otro, haciendo la célula conseguir una forma rígida de la superficie y de la hoz. Este proceso daña la membrana roja del glóbulo, y puede hacer las células llegar a ser stuck en vasos sanguíneos. Esto priva los tejidos rio abajo del oxígeno y causa la isquemia y el infarto, que pueden estropear el órgano, tal como movimiento . La enfermedad es crónica y de por vida. Los individuos están lo más a menudo posible bien, pero sus vidas son puntuadas por ataques dolorosos periódicos. se acorta la Vida-expectativa, pero los datos contemporáneos de la supervivencia están careciendo. Más viejos estudios indicaron que las víctimas podrían vivir a un promedio de 40 a 50 años, con la edad media para los varones que eran 42 y la edad media para las hembras que eran 48. la enfermedad de la Hoz-célula ocurre más comunmente en gente (o sus descendientes) de las partes del mundo tales como África subsahariana, donde está o era común la malaria, pero también ocurre en la gente de otras pertenencias étnicas. Consecuentemente, ésos con uno o dos alelos de la enfermedad de célula de hoz son resistentes a la malaria puesto que los glóbulos rojos no son conducentes a los parásitos. El alelo transformado tiene dominación incompleta, así que significa que un individuo que todavía no tiene la enfermedad conserva inmunidad a la malaria.
Historia
Esta colección de resultados clínicos era desconocida hasta la explicación de las células de hoz en el 1904 del cardiólogo de Chicago y del profesor James B. Herrick ( 1861 - el 1954 ) de la medicina cuyos hierros ( 1877 de Ernesto Edward del interno - el 1959 ) encontró el " " alargado y en forma de hoz peculiar; las células en la sangre Gualterio Noel clemente, un estudiante dental del primer año de 20 años Grenada después de Noel fueron admitidas al presbiteriano 1904 del hospital de Chicago en diciembre que sufría de la anemia . Noel fue readmitido varias veces durante los tres años próximos para el " rheumatism" muscular; y " attacks" bilioso; mientras que un estudiante. Noel terminó sus estudios y volvió al capital de Grenada (St. George) a la odontología de la práctica. Él murió de la pulmonía en el 1916 y se entierra en el cementerio católico en el Sauteurs en el norte de Grenada.La enfermedad fue nombrada " anaemia" de la hoz-célula; por el masón de Vernon en el 1922 . En vista retrospectiva algunos elementos de la enfermedad habían sido reconocidos anterior: un papel en el diario meridional de la farmacología médica en 1846 describió la ausencia de un bazo en la autopsia de un esclavo del fugitivo. La literatura médica africana divulgó que esta condición en los 1870s donde era sabido localmente pues los ogbanjes (“niños del que vienen y van ") debido a la tarifa de mortalidad infantil muy alta causó por esta condición. Una historia de la condición siguió informes de nuevo a 1670 en una familia ghanesa. También, la práctica de usar el jabón del alquitrán para cubrir los defectos causados por los dolores de la célula de hoz era frecuente en la comunidad del afroamericano.
Impermeabilizar que la enfermedad de la hoz-célula fue asociada a una alteración de la hemoglobina fue publicada en 1949 por el Linus Pauling y compañeros de trabajo. Esto era la primera vez que una enfermedad genética fue ligada a una mutación de una proteína específica, un jalón en la historia de la biología molecular .
El origen de la mutación que ése llevó al gene de la célula de hoz estaba inicialmente probablemente en la península árabe, separándose a Asia y a África. Ahora se sabe, de la evaluación de las estructuras del cromosoma, que ha habido por lo menos cuatro acontecimientos mutacionales independientes, tres en África y un cuarto en la Arabia Saudita o la India central. Estos acontecimientos independientes ocurrieron entre hace 3.000 generaciones, aproximadamente 70-150.
Tipos y terminología
" anemia" de la Hoz-célula; es el nombre de una forma específica de enfermedad de la hoz-célula en la cual haya la calidad de homozigoto para la mutación que causa anemia de célula de hoz de Hgb S. también se refiere como " Enfermedad de los SS, " " Hemoglobina S, " o permutaciones de eso. Otras formas de enfermedad de la hoz-célula incluyen:enfermedad de la hemoglobina C de la hoz
hoz beta-más la talasemia
beta-cero-talasemia de la hoz
Estas otras formas de enfermedad de la hoz-célula son los estados heterozigóticos compuestos en los cuales la persona tiene solamente una copia de la mutación que causa Hgb S y una copia de otro alelo anormal de la hemoglobina . " anemia" de la Hoz-célula; es un sinónimo para el " disease" de la hoz-célula;.
El " del término; disease" se aplica aquí puesto que la anormalidad heredada causa una condición patológica que pueda llevar a la muerte y a las complicaciones severas. No todas las variantes heredadas de la hemoglobina son perjudiciales, un concepto conocido como polimorfismos genéticos . La hemoglobina es una de las proteínas mejor-caracterizadas en términos de variantes heredadas; algunas variantes manifiestan como la talasemia severa, tal como talasemia beta-cero, y otras variantes manifiestan como talasemia más suave, por ejemplo beta-más la talasemia .
Muestras y síntomas
Los pacientes con anemia de la hoz-célula pueden tener síntomas que varíen en severidad.
crisis Vaso-oclusiva
Una crisis vaso-oclusiva es causada por los glóbulos rojos en forma de hoz que obstruyen tubos capilares y restringen el flujo de sangre a un órgano, dando por resultado la isquemia, el dolor, y el daño del órgano.Debido a sus recipientes y función estrechos en glóbulos rojos defectuosos del claro, el bazo se afecta con frecuencia. Es generalmente el aquejado de un infarto antes del final de la niñez en los individuos que sufren de anemia de la hoz-célula. Este Autosplenectomy aumenta el riesgo de infección de los organismos encapsulados ; los antibióticos preventivos y las vacunaciones se recomiendan para ésos con tal Asplenia .
El deshuesa los huesos del peso-cojinete de especialmente, es también una blanco común del daño vaso-oclusivo. Esto es debido a la isquemia del hueso.
Un tipo reconocido de crisis de la hoz es la crisis aguda, una condición del pecho del caracterizada por la fiebre, dolor de pecho, respirando difícilmente, y pulmonar infiltrar en radiografía del pecho. Dado que la pulmonía y el sickling intrapulmonar pueden producir estos síntomas, tratan al paciente para ambas condiciones.
Otras crisis de la hoz-célula
Las crisis aplásticas son worsenings agudos de la anemia de la línea de fondo del paciente produciendo palidez, taquicardia, y fatiga. Esta crisis es accionada por el Parvovirus B19, que afecta directo a la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos). La infección de Parvovirus previene casi totalmente la producción roja del glóbulo por 2-3 días. En individuos normales esto es de poca consecuencia pero de la vida acortada del glóbulo rojo de los resultados de los pacientes de la hoz-célula en una situación precipitada, peligrosa para la vida. El Reticulocyte cuenta gota dramáticamente durante la enfermedad y el volumen de ventas rápido de glóbulos rojos lleva a la gota en hemoglobina. La mayoría de los pacientes pueden ser manejados de apoyo; algunos necesitan la transfusión de sangre.Las crisis esplénicas del secuestro del son ampliaciones agudas, dolorosas del bazo. El abdomen llega a ser hinchado y muy duro. La gerencia es de apoyo, a veces con la transfusión de sangre.
Complicaciones
la anemia de la Hoz-célula puede llevar a las varias complicaciones, incluyendo:crisis Vaso-oclusiva (si no conocido como crisis dolorosa): La mayoría de los pacientes con enfermedad de la hoz-célula tienen episodios intenso dolorosos periódicos llamados las crisis vaso-oclusivas. La frecuencia, la severidad, y la duración de estas crisis varían enormemente. Las crisis dolorosas se tratan con la hidración y analgesias; la gerencia del dolor requiere la administración del opiáceo en los intervalos regulares hasta que la crisis haya colocado. Para crisis más suaves un subgrupo de pacientes maneja en el NSAIDs (tal como Diclofenac o Naproxen ). Para crisis más severas la mayoría de los pacientes requieren a gerencia el hospitalizado para los opiáceos intravenosos; los dispositivos paciente-controlados (PCA) de la analgesia son de uso general en este ajuste. El Diphenhydramine es eficaz para picar asociado al uso del opiáceo. Se recomienda la espirometría incentiva, una técnica para animar profundamente la respiración para reducir al mínimo el desarrollo de la atelectasia .
El síndrome agudo del pecho es una condición peligrosa para la vida caracterizada por el dolor de pecho, brevedad de la respiración, fiebre, hipoxemia y pulmonar infiltra en radiografía del pecho. Puede ser accionada por la crisis del dolor, infección respiratoria, embolization del tuétano, o posiblemente por atelectasia, tal como puede ser causado por la administración del nacrótico, o la cirugía.
La infección (auto) post- abrumadora del splenectomy es debido al asplenia funcional, causado por los organismos encapsulados tales como estreptococo pneumoniae y Hemophilus influenzae . La profilaxis diaria de la penicilina es el tratamiento más de uso general durante niñez con algunos hematólogos que continúan el tratamiento indefinidamente. Los pacientes se benefician hoy de la vacunación rutinaria para el Hemophilus influenzae del, los pneumoniae del S. y los meningitidis de la Neisseria del .
El movimiento puede resultar de enangostar vascular progresivo de los vasos sanguíneos, evitando que el oxígeno alcance el cerebro . El infarto cerebral ocurre en niños, y hemorragia cerebral en adultos.
La colelitiasis y la colesistitis (cálculos biliares) pueden resultar de la producción excesiva y de la precipitación de la bilirrubina debido a la hemolisis prolongada .
La necrosis avascular (necrosis de hueso aséptica ) de la cadera puede ocurrir como resultado de isquemia.
Reacciones inmunes disminuidas debido al Hyposplenism (el funcionar incorrectamente del bazo)
Priapism e infarto del pene.
La osteomielitis (infección bacteriana) del hueso - salmonela se observa mucho más comunmente que en la población en general, aunque el estafilococo siga siendo el más común.
La tolerancia del opiáceo puede ocurrir como respuesta normal, fisiológica al uso terapéutico de nacróticos. El apego a los nacróticos ocurre más comúnmente entre individuos con enfermedad de célula de hoz que entre otros individuos tratados con los nacróticos por otras razones.
Necrosis papilar aguda en los riñones.
Úlceras de la pierna
En ojos, la retinopatía del fondo, la retinopatía proliferativa, las hemorragias vítreas y las separaciones retinianas pueden ocurrir. Se requieren los cheques anuales regulares del ojo.
Durante embarazo, el retraso de crecimiento intrauterino, el aborto espontáneo y el Pre-eclampsia son las posibilidades.
Diagnosis
La cuenta de sangre completa revelará niveles de la hemoglobina en la gama de 6-8 g/dL con una alta cuenta del reticulocyte. En una película de sangre periférica, una puede observar características de las células de blanco de Hyposplenism es decir, y de los cuerpos de Howell-Jolie. Sickling de los glóbulos rojos, en una película de sangre, se puede inducir por la adición de metabisulfito del sodio. Otra prueba es prueba de la solubilidad de la hoz. Una mezcla de la hemoglobina S (Hb S) en un dithionite de reducción del sodio de la solución e., da un aspecto turbio mientras que la Hb normal da una solución clara. Las formas anormales de la hemoglobina se pueden detectar en la electroforesis, una forma de la hemoglobina de la electroforesis del gel en la cual los varios tipos de movimiento de la hemoglobina a la velocidad diversa. hemoglobina de la Hoz-célula (HgbS) y hemoglobina C con el &mdash sickling (de HgbSC); el forms&mdash más común dos; se puede identificar de allí. Las pruebas genéticas se realizan raramente.
Patofisiología
la anemia de la Hoz-célula es causada por una mutación del punto en la cadena de β-globin de la hemoglobina, substituyendo el ácido glutámico del aminoácido por la valina menos polar del aminoácido en la sexta posición de la cadena β. El gene de la beta-globina se encuentra en el brazo corto de Chr. La asociación del Salvaje-tipo subunidades de dos de la α-globina de con dos subunidades del mutante β-globin forma la hemoglobina S, que se polimeriza bajo condiciones bajas del oxígeno que causan la distorsión de glóbulos rojos y una tendencia para que pierdan su elasticidad.Los nuevos eritrocitos son absolutamente elásticos, que permite que las células deforman para pasar a través de tubos capilares. Un ciclo ocurre a menudo porque como la hoz de las células, causan una región de concentración con poco oxígeno que cause a glóbulos más rojos a la hoz. Los episodios repetidos de la pérdida sickling de las causas de esta elasticidad y de las células no pueden volver a la forma normal cuando la concentración de oxígeno aumenta. Estos glóbulos rojos rígidos no pueden atravesar tubos capilares estrechos, causando la obstrucción y la isquemia del recipiente.
Genética
En el heterozigótico de la gente para HgbS (portadores de la hemoglobina sickling), los problemas de la polimerización son de menor importancia. En el homocigótico de la gente para HgbS, la presencia de polímeros con cadena larga de HbS tuerce la forma del glóbulo rojo, de un buñuelo liso - como forma a desigual y a lleno de puntos, haciéndolo frágil y susceptible a la fractura dentro de los tubos capilares . Los portadores tienen solamente síntomas si se privan del oxígeno (por ejemplo, mientras que sube una montaña) o mientras que el deshidrató seriamente . Estas crisis dolorosas ocurren normalmente 0.8 veces por año por paciente. La enfermedad de célula de hoz ocurre cuando el séptimo aminoácido (si contamos la metionina inicial), ácido glutámico es substituido por la valina para cambiar es estructura y función.El defecto de gene es una mutación sabida de un solo nucleótido (véase el solo polimorfismo - SNP) (A del nucleótido a T) del gene de β-globin, a que los resultados en el glutamato que se substituirá por la valina en la hemoglobina S de la posición 6. con esta mutación se refieren como HbS, en comparación con el HbA adulto normal. El desorden genético es debido a la mutación de un solo nucleótido, de una MORDAZA a la mutación del codón de GUG. Esto es normalmente una mutación benigna, no causando a ninguÌn los efectos evidentes sobre el secundario, el terciario, o la estructura cuaternario de la hemoglobina. Qué permite, bajo condiciones de la concentración baja del oxígeno, es la polimerización del HbS sí mismo. La forma del deoxy de hemoglobina expone un remiendo hidrofóbico en la proteína entre las hélices de E y de F. Los residuos hidrofóbicos de la valina en la posición 6 de la cadena beta en hemoglobina pueden atar al remiendo hidrofóbico, haciendo las moléculas de la hemoglobina S agregar y formar los precipitados fibrosos.
El alelo responsable de anemia de la hoz-célula es el recesivo de un autosoma y se puede encontrar en el brazo corto del cromosoma 11. Una persona que recibe el gene defectuoso de padre y de madre desarrolla la enfermedad; una persona que recibe un defectuoso y un alelo sano sigue siendo sano, pero puede pasar encendido la enfermedad y se conoce como portador . Si dos padres que son portadores tienen un niño, han una 1 ocasión in-4 de su niño que desarrolla la enfermedad y una 1 ocasión in-2 de su niño apenas que es un portador. Puesto que el gene es incompleto recesivo, los portadores tienen algunos glóbulos rojos de la hoz siempre, no bastante para causar síntomas, pero bastante para dar resistencia a la malaria. Debido a esto, los heterocigotos tienen una aptitud más alta que cualquiera de los homozigotos. Esto se conoce como ventaja del heterocigoto. Debido a la ventaja evolutiva del heterocigoto, la enfermedad es todavía frecuente, especialmente entre gente con ascendencia reciente en las áreas malaria-pegadas, tales como África, el mediterráneo, el la India y el Medio Oriente .
La ecuación del precio es un modelo matemático simplificado de la evolución genética de la anemia de célula de hoz.
El parásito de malaria tiene un ciclo vital complejo y pasa la parte de él en glóbulos rojos. En un portador, la presencia del parásito de malaria hace a glóbulo rojo romper, haciendo el Plasmodium incapaz de reproducirse. Además, la polimerización de la Hb afecta a la capacidad del parásito de digerir la Hb en el primer lugar. Por lo tanto, en áreas donde está un problema la malaria, ocasiones de la gente del aumento de la supervivencia realmente si llevan el rasgo de la célula de hoz (selección para el heterocigoto)., donde no hay malaria endémica, la incidencia de la anemia de célula de hoz entre los afroamericanos es más baja (el cerca de 8%) que en las Áfricas occidentales y está bajando. Sin malaria endémica de África, la condición es puramente desventajosa, y tenderá a ser criada fuera de la población afectada.
Herencia
las condiciones de la Hoz-célula se heredan de padres más o menos de la misma manera como tipo de sangre, color y textura del pelo, color del ojo y otros rasgos físicos.Los tipos de hemoglobina que una persona hace en los glóbulos rojos depende de qué genes de la hemoglobina hereda la persona de sus padres
Ejemplos de
Si un padre tiene anemia de la hoz-célula (" SS" en el diagrama) y el otro es normal (AA), todos sus niños tendrán rasgo de la célula de hoz (COMO).la anemia de la Hoz-célula aparece ser causada por un alelo recesivo . Dos padres del portador tienen el que está en la ocasión cuatro del tener un niño con la enfermedad. El niño será recesivo homocigótico.
Sin embargo, se ha discutido que el alelo, aunque aparezca exterior recesivo, es de hecho codominante, debido a la resistencia a una malaria que sea obtenida por las de COMO genotipo. Puesto que un fenotipo separado de el del Normal (AA) por lo tanto se ha expresado, es imposible sostener que el alelo de S es recesivo homocigótico.
Tratamiento
Enfermedad febril
Defienden a los niños con fiebre para la cuenta de sangre completa del Bacteremia es decir, la cuenta del reticulocyte y la cultura de la sangre tomadas. Admiten a niños más jovenes (varía de centro al centro) para los antibióticos intravenosos mientras que manejan a más viejos niños con cuentas de célula blanca el tranquilizar en el país con los antibióticos orales. Los niños con episodios bacterémicos anteriores deben ser admitidos.
La administración del Zn
El cinc se da como él los stablises la membrana celular.
Crisis (vaso-oclusivas) dolorosas
La mayoría de la gente con enfermedad de célula de hoz tiene episodios intenso dolorosos llamados las crisis vaso-oclusivas del . La frecuencia, la severidad, y la duración de estas crisis, sin embargo, varían enormemente. Las crisis dolorosas se tratan sintomático con las analgesias que la gerencia del dolor de requiere la administración del opiáceo en los intervalos regulares hasta que la crisis haya colocado. Para crisis más suaves un subgrupo de pacientes maneja en el NSAIDs (tal como Diclofenac o Naproxen ). Para crisis más severas la mayoría de los pacientes requieren a gerencia el hospitalizado para los opiáceos intravenosos; los dispositivos Paciente-controlados de la analgesia (PCA) son de uso general en este ajuste. El Diphenhydramine es eficaz para picar asociado al uso del opiáceo.
Crisis agudas del pecho
La gerencia es similar a las crisis vaso-oclusivas con la adición de antibióticos (generalmente un quinolone o un macrólido, puesto que las bacterias pared-deficientes se piensan para contribuir al síndrome), de suplementación del oxígeno para la hipoxia, y de observación cercana. Si el pulmonar infiltra empeora o los requisitos del oxígeno aumentan, la transfusión de sangre simple o se indica la transfusión del intercambio. Este 3ultimo implica el intercambio de partes significativas de la masa del glóbulo rojo de los pacientes para los glóbulos rojos normales, que disminuye la hemoglobina S del por ciento en la sangre del paciente.
Hydroxyurea
La primera droga aprobada para el tratamiento causativo de la anemia de célula de hoz, Hydroxyurea, fue demostrada para disminuir el número y la severidad de ataques en un estudio en 1995 (Charache y otros ) y demostrado a posiblemente aumentar el tiempo de supervivencia en un estudio en 2003 (Steinberg y otros ). Esto es alcanzada, en parte, reactivando la producción fetal de la hemoglobina en lugar de la hemoglobina S que causa anemia de célula de hoz. Las ventajas clínicas de Hydroxyurea pueden preceder realmente la inducción de la hemoglobina fetal, sin embargo. Hydroxyurea había sido utilizado previamente como agente de la quimioterapia, y hay una cierta preocupación que el uso de largo plazo puede ser dañoso, pero es probable que las ventajas compensen los riesgos.
Tratamientos futuros
Los varios acercamientos se están buscando para prevenir sickling episodios así como para las complicaciones de la enfermedad de la hoz-célula. Otras maneras de modificar la conmutación de la Hb se están investigando, incluyendo el uso Phytochemicals tal como Nicosan .La terapia de gene está bajo investigación.
Situación de portadores
La gente que es portadores conocidos de la enfermedad experimenta a menudo el de asesoramiento genético antes de que ella tenga un niño. Una prueba para considerar si un niño nonato tiene la enfermedad recoge una muestra de la sangre del nonato o una muestra del líquido amniótico . Desde la recopilación de una muestra de sangre de un feto tiene riesgos, la 3ultima prueba se utiliza generalmente.Después de que la mutación responsable de esta enfermedad fuera descubierta en el 1979, la fuerza aérea de los E. requirió a aspirantes del afroamericano probar para la mutación. Despidió a 143 aspirantes porque eran portadores, aunque ningunos de ellos tenían la condición. Retiró eventual el requisito, pero solamente después que un aprendiz archivó un pleito.
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