El Epigenetics es un término en la biología usada hoy para referir a las características tales como cromatina y modificaciones de la DNA que son estables sobre redondos de la división de la célula pero no implica cambios en la secuencia subyacente de la DNA del organismo. Estos cambios epigenéticos desempeñan un papel en curso de diferenciación celular, permitiendo que las células mantengan estable diversas características a pesar de contener el mismo material genomic. Se heredan las características epigenéticas cuando las células dividen a pesar de una carencia del cambio en la secuencia de la DNA sí mismo y, aunque la mayor parte de estas características se consideren dinámicas sobre el curso del desarrollo en organismos multicelulares, una cierta herencia epigenética del transgenerational de la demostración de las características y se heredan a partir de una generación al siguiente.
Los procesos epigenéticos específicos incluyen el Paramutation, el que marca una dirección de la Internet, el que imprime, el gene que silencia, la inactivación del cromosoma X, el efecto de posición, el que reprograma, el transvection, los efectos maternales el progreso de la carcinogénesis, muchos efectos de la regulación de los teratógenos de la heterocromatina de las modificaciones y de la histona, y las limitaciones técnicas que afectan a la partenogénesis y a la reproducción .
Aplicaciones epigenéticas de la investigación de una amplia gama de técnicas biológicas moleculares de fomentar nuestra comprensión de fenómenos epigenéticos, incluyendo la inmunoprecipitación de la cromatina (junto con su Viruta-en-viruta en grande de las variantes y el Viruta-seq), las enzimas metilación-sensibles ines situ fluorescentes de la restricción del hibridación y el bisulfito que ordena . Además, el uso de los métodos de Bioinformatic está desempeñando un papel cada vez mayor (epigenetics de cómputo ).
Etimología y definiciones
El " de la palabra; epigenetics" se ha asociado a muchas diversas definiciones, y a mucha de la confusión que rodeaba el uso del " de la palabra; epigenetics" se relaciona con el hecho de que fue definido para explicar fenómenos sin saber su base molecular y a tiempo original se ligó estrecho a ciertos fenómenos mientras que su base molecular fue descubierta.El " de la palabra; epigenetics" (como en " " epigenético del paisaje ;) fue acuñado por el C. Waddington en 1942 como baúl de viaje del " de las palabras; " de la genética ; y " " de la epigénesis ;. La epigénesis es una más vieja palabra usada para describir la diferenciación de células de un estado totipotencial en el desarrollo embrionario (usado en contraste con " preformationism"). Cuando Waddington primero utilizó el " del término; epigenetics, " la naturaleza física de genes y de su papel en herencia no era sabida. Epigenetics era modelo de Waddington cómo de genes dentro de un organismo multicelular interactivo con sus alrededores producir un fenotipo . Porque todas las células dentro de un organismo heredan las mismas secuencias de la DNA, los procesos celulares de la diferenciación cruciales para la epigénesis confían fuerte en epigenético algo que herencia genética. El petirrojo Holliday definió epigenetics como " el estudio de los mecanismos del control temporal y espacial de la actividad de gene durante el desarrollo de organisms." complejo; Así, el " de la palabra; epigenetic" puede ser utilizado para describir cualquier aspecto con excepción de la secuencia de la DNA que influencia el desarrollo de un organismo.
Otro uso del " de la palabra; epigenetics" fue empleado por el Erik Erikson del psicólogo, que desarrolló un " teoría epigenética del desarrollo humano, " qué focos en crisis sicosociales.
El uso moderno del " de la palabra; epigenetic" es generalmente más estrecho, refiriendo a los rasgos hereditarios (sobre redondos de la división de célula y a veces transgenerationally) que no implican cambios a la secuencia subyacente de la DNA. El " griego del prefijo; epi-" en el " de la palabra; epigenetics" implica las características que son " encima de " o " además de " la genética, y el uso actual de la palabra refleja el this— los rasgos epigenéticos existen encima o además de la base molecular tradicional para la herencia.
La semejanza de la palabra al " genetics" ha generado muchos usos paralelos. El " epigenome" está un paralelo al " de la palabra; Genoma, " y refiere al estado epigenético total de una célula. El " de la frase; " del código genético ; también ha estado el adapted— el " " epigenético del código ; se ha utilizado para describir el sistema de las características epigenéticas que crean diversos fenotipos en diversas células. Llevado su extremo, el " code" epigenético; podía representar el estado total de la célula, con la posición de cada molécula explicada; más típicamente, el término se utiliza en referencia a esfuerzos sistemáticos para medir formas específicas, relevantes de información epigenética tales como el código de la histona o patrones de la metilación de la DNA.
Mecanismos
Varios tipos de sistemas epigenéticos de la herencia pueden desempeñar un papel en qué se ha conocido como memoria de la célula:
Metilación de la DNA y remodelado de la cromatina
Porque el fenotipo de una célula o de un individuo se afecta por los cuales de sus genes sean transcritos, los estados hereditarios de la transcripción pueden dar lugar a efectos epigenéticos. Hay varias capas de regulación de la expresión de gene, uno cuyo es el remodelado de la cromatina, del complejo de la DNA y de las proteínas de la histona a los cuales se asocia. La cromatina que remodela es iniciada por una de dos cosas: Modificación de los aminoácidos que componen las proteínas de la histona,Aunque las modificaciones ocurran a través de la secuencia de la histona, los términos no estructurados de las histonas (llamadas las colas de la histona) se modifican particularmente alto. Estas modificaciones incluyen la acetilación, la metilación y el Ubiquitylation . La acetilación es estudiado lo más alto posible de estas modificaciones. Por ejemplo, la acetilación K14 y K9 Lysines de la cola de la histona H3 por las enzimas de la acetiltransferasa de la histona (sombreros) se correlaciona generalmente con capacidad transcriptiva. Un modo de pensamiento es que esta tendencia de la acetilación a ser asociado al " active" la transcripción es biofísica en naturaleza. Porque la lisina tiene normalmente una carga positiva en el nitrógeno en su extremo, la lisina puede atar negativamente - los fosfatos cargados de la espina dorsal de la DNA y evitar que se rechacen. El acontecimiento de la acetilación convierte positivamente - el grupo cargado de la amina en la cadena lateral en un acoplamiento neutral de la amida. Esto quita la carga positiva que hace la DNA rechazarse. Cuando ocurre esto, los complejos como SWI/SNF y otros factores transcriptivos pueden atar a la DNA, así a la abertura él para arriba y exponiéndolo a las enzimas como la polimerasa de ARN así que la transcripción del gene puede ocurrir.
Además, positivamente - las colas cargadas de las proteínas de la histona a partir de la una nucleosome pueden obrar recíprocamente con las proteínas de la histona en un nucleosome vecino, haciéndolo embalar de cerca. La acetilación de la lisina puede interferir con estas interacciones, haciendo la estructura de la cromatina abrir.
La acetilación de la lisina puede también actuar como faro para reclutar otras enzimas de modificación de la cromatina que activan (y la maquinaria básica de la transcripción también). De hecho, el bromodomain— un segmento de la proteína (dominio) ese ata específicamente el acetilo-lysine— se encuentra en muchas enzimas que la ayuda activa la transcripción incluyendo el complejo de SWI/SNF (en el polybromo de la proteína). Puede ser que la acetilación actúe en esto y la manera anterior de ayudar en la activación transcriptiva.
La idea que actúen las modificaciones como atracando los módulos para los factores relacionados sean confirmadas por la metilación de la histona también. La metilación de la lisina 9 de la histona H3 se ha asociado de largo a la cromatina constitutivo transcriptionally silenciosa (heterocromatina constitutiva ). Se ha determinado que un chromodomain (un dominio que ata específicamente la metílico-lisina) en el transcriptionally represivo HP1 de la proteína recluta HP1 a las regiones desnaturalizadas K9. Un ejemplo que parece refutar el modelo biofísico para la acetilación es que la tri-metilación de la histona H3 en la lisina 4 está asociada fuerte (y requerida para por completo) a la activación transcriptiva. la Tri-metilación en este caso introduciría una carga positiva fija en la cola.
Debe ser acentuado que las modificaciones de diferenciación de la histona son probables funcionar de maneras de diferenciación; la acetilación en una posición es probable funcionar diferentemente que la acetilación en otra posición. También, las modificaciones múltiples pueden ocurrir al mismo tiempo, y estas modificaciones pueden trabajar juntas para cambiar el comportamiento del nucleosome. La idea que las modificaciones dinámicas múltiples regulen la transcripción del gene de una manera sistemática y reproductiva se llama el código de la histona.
La metilación de la DNA ocurre con frecuencia en secuencias repetidas, y puede ayudar a suprimir “la DNA de los desperdicios”: Porque el methylcytosine 5 es químicamente muy similar a la timidina, los sitios de CpG se transforman y llegan a ser con frecuencia raros en el genoma, excepto en las islas de CpG en donde siguen unmethylated. Los cambios epigenéticos de este tipo tienen así el potencial para dirigir frecuencias crecientes de la mutación genética permanente. Los patrones de la metilación de la DNA se saben para ser establecidos y para ser modificados en respuesta a factores ambientales por una interacción compleja por lo menos de tres methyltransferases independientes DNMT1, DNMT3A y DNMT3B, la pérdida de la DNA de cualesquiera cuyo es mortal en ratones. DNMT1 es el methyltransferase más abundante de células somáticas, localiza a los focos de la réplica, tiene una preferencia 10-40-fold por la DNA hemimethylated y obra recíprocamente con el antígeno nuclear de la célula de la proliferación (PCNA). Preferencial modificando la DNA hemimethylated, DNMT1 transfiere patrones de la metilación a un filamento nuevamente sintetizado después de la réplica de la DNA, y por lo tanto es referido a menudo como el methyltransferase del “mantenimiento”. DNMT1 es esencial para el desarrollo, la impresión y la X-inactivación embrionarios apropiados.
Porque metilación y cromatina de la DNA que remodelan el juego tal papel fundamental en muchos tipos de herencia epigénica, el " de la palabra; epigenetics" se utiliza a veces como sinónimo para estos procesos. Sin embargo, esto puede ser engañoso. La cromatina que remodela no se hereda siempre, y no toda la herencia epigenética implica el remodelado de la cromatina.
Transcripciones del ARN y sus proteínas codificadas
A veces un gene, después de ser girado, transcribe un producto que (directo o indirectamente) mantenga la actividad de ese gene. Por ejemplo, el Hnf4 y el MyoD realzan la transcripción de muchos hígado y los genes músculo-específicos, respectivamente, incluyendo sus los propios, con la actividad del factor de la transcripción de las proteínas codifican. Otros cambios epigenéticos son mediados por la producción de diversas formas del empalme del ARN, o por la formación de ARN double-stranded ( RNAi ). Los descendientes de la célula en la cual el gene fue girado heredarán esta actividad, incluso si el estímulo original para la gene-activación está no más presente. Estos genes lo más a menudo posible son dados vuelta con. por la transducción de la señal, aunque en algunos sistemas donde están importantes los sincitios o las ensambladuras de Gap, el ARN pueda separarse directo a otras células o núcleos por la difusión . Una gran cantidad de ARN y de proteína es contribuida al Zygote por la madre durante el oogénesis o vía las células de la enfermera dando por resultado fenotipos maternales del efecto . Una cantidad más pequeña de ARN de la esperma se transmite del padre, pero hay la evidencia reciente que esta información epigenética puede llevar a los cambios visibles en varias generaciones de descendiente.
Prions
considera también: Prions
El Prions es formas infecciosas de proteínas que las proteínas de doblan generalmente en las unidades discretas que realizan funciones celulares distintas, pero algunas proteínas son también capaces de formar un estado conformacional infeccioso conocido como prión. Aunque estén vistos a menudo en el contexto de la enfermedad infecciosa, los prions sean definidos más libremente por su capacidad catalítico de convertir otras versiones nativas del estado de la misma proteína a un estado conformacional infeccioso. Es en este 3ultimo sentido que pueden ser vistos como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin una modificación del genoma.
Los prions fungicidas se consideran epigenéticos porque el fenotipo infeccioso causado por el prión se puede heredar sin la modificación del genoma. El PSI+ y URE3, descubiertos en la levadura en 1965 y 1971, es el dos mejores estudiado de este tipo de prión. Prions puede tener un efecto fenotípico con el secuestro de la proteína en agregados, de tal modo reduciendo la actividad de esa proteína. En células de PSI+, la pérdida de la proteína Sup35 (que está implicada en la terminación de la traducción) hace los ribosomas tener un índice más alto de read-through de los codones de parada, un efecto que dé lugar a la supresión de las mutaciones de absurdo en otros genes. La capacidad de Sup35 de formar prions puede ser un rasgo conservado. Podría conferir una ventaja adaptante dando a células la capacidad de cambiar en un estado de PSI+ y características genéticas inactivas expresas terminados normalmente por mutaciones prematuras del codón de parada.
Sistemas estructurales de la herencia
considera también:
estructural de la herencia
En el Ciliates tal como Tetrahymena del y Paramecium, las células genético idénticas demuestran diferencias hereditarias en los patrones de filas ciliares en su superficie de la célula. Los patrones experimental alterados se pueden transmitir a las células de hija. Parece que las estructuras existentes actúan como plantillas para las nuevas estructuras. Los mecanismos de tal herencia son confusos, pero las razones existen para asumir que los organismos multicelulares también utilizan las estructuras de célula existentes para montar nuevos.
Funciones y consecuencias
Desarrollo
La herencia epigenética somática, particularmente a través de la metilación de la DNA y de la cromatina que remodelan, es muy importante en el desarrollo de organismos eucarióticos multicelulares. La secuencia del genoma es estática (con algunas excepciones notables), pero las células distinguen en muchos diversos tipos, que realizan diversas funciones, y responden diferentemente al ambiente y a la señalización intercelular. Así, como los individuos se convierten, el Morphogens activa o silencia genes en una manera epigenético hereditaria, dando a células un " memory". En mamíferos, la mayoría de las células terminal distinguen, con solamente las células de vástago conservando la capacidad de distinguir en varios tipos de la célula (" totipotency" y " multipotency"). En mamíferos, algunas células de vástago continúan produciendo las nuevas células distinguidas a través de la vida, pero los mamíferos no pueden responder a la pérdida de algunos tejidos, por ejemplo, la inhabilidad de regenerar los miembros, de los cuales algunos otros animales son capaces. Desemejante de animales, las células de la planta terminal no distinguen, siguiendo siendo totipotenciales con la capacidad de dar lugar a una nueva planta individual. Mientras que las plantas utilizan muchos de los mismos mecanismos epigenéticos que los animales, tales como cromatina que remodelaba, él se han presumido que las células de la planta no tienen " memories", reajustando sus patrones de la expresión de gene en cada división de célula usar la información posicional del ambiente y de las células circundantes para determinar su sino.
Medicina
Epigenetics tiene muchos y usos médicos potenciales variados. La enfermedad genética congénita se entiende bien, y está también claro que el epigenetics puede desempeñar un papel, por ejemplo, en el caso del síndrome de Angelman y del síndrome de Prader-Willi. Éstas son enfermedades genéticas normales causadas por canceladuras del gene, pero son inusualmente comunes porque los individuos son esencialmente Hemizygous debido a el de impresión genomic, y por lo tanto un solo gene golpea hacia fuera es suficiente causar la enfermedad, donde la mayoría de los casos requerirían ambas copias ser eliminados.
Evolución
Aunque el epigenetics en organismos multicelulares sea generalmente probablemente un mecanismo implicado en la diferenciación, con el " epigenético de los patrones; reset" cuando los organismos se reproducen, ha habido algunas observaciones de la herencia epigenética del transgenerational (e., el fenómeno Paramutation observado en maíz). Aunque la mayor parte de estos rasgos epigenéticos del multigenerational se pierdan gradualmente sobre varias generaciones, la posibilidad sigue siendo que el epigenetics del multigenerational podría ser otro aspecto a la evolución y a la adaptación. Estos efectos pueden requerir realces al marco conceptual estándar de la síntesis evolutiva moderna .Las características epigenéticas pueden desempeñar un papel en la adaptación a corto plazo de la especie teniendo en cuenta variabilidad reversible del fenotipo. La modificación de características epigenéticas se asoció a una región de DNA permite que los organismos, en escala de tiempo del multigenerational, cambien entre los fenotipos que expreso y reprimir ese gene particular. Considerando que la secuencia de la DNA de la región no es transformada, este cambio es reversible. También se ha especulado que los organismos pueden aprovecharse de las tarifas diferenciadas de la mutación asociadas a las características epigenéticas para controlar los índices de la mutación de genes particulares. Aunque este cambio no sea adaptante puesto que la mutación subyacente fue desarrollada artificial, la observación del cambio epigenético que ocurre en respuesta a factores ambientales abre la posibilidad del inheritance&mdash adaptante organismal; una clase de la herencia Lamarckian . Aunque esto siga siendo especulativo, si ocurre éste algunos casos de la evolución estarían de hecho a parte de herencia genética estándar.
Efectos epigenéticos en seres humanos
Impresión de Genomic y desordenes relacionados
Algunos desordenes humanos se asocian a la impresión genomic, un fenómeno en los mamíferos donde el padre y la madre contribuyen diversos patrones epigenéticos para los lugares geométricos genomic específicos en sus células de germen. El caso más bien conocido de la impresión en desordenes humanos es el del síndrome de Angelman y del &mdash del síndrome de Prader-Willi; ambos se pueden producir por la misma mutación genética, canceladura parcial del cromosoma 15q, y el síndrome particular que se convertirá depende encendido si la mutación está heredada de la madre del niño o de su padre. Esto es debido a la presencia de impresión genomic en la región, un fenómeno en los mamíferos donde el padre y la madre contribuyen diversos patrones epigenéticos en sus células de germen. El síndrome de Beckwith-Wiedemann también se asocia a la impresión genomic, causada a menudo por anormalidades en la impresión genomic maternal de una región en el cromosoma 11.
Observaciones epigenéticas de Transgenerational
Marco Pembrey y colegas también observó que los nietos paternales (pero no maternales) de los muchachos suecos que fueron expuestos al hambre en el siglo XIX eran menos probable morir de enfermedad cardiovascular; si el alimento era entonces mortalidad abundante de la diabetes en los nietos crecientes, sugiriendo que esto fuera una herencia epigenética del transgenerational.
Cáncer y anormalidades de desarrollo
Una variedad de compuestos se consideran como &mdash epigenético de los agentes carcinógenos ; dan lugar a una incidencia creciente de tumores, pero no demuestran a actividad mutágeno de (los compuestos o los patógeno tóxicos que causan incidente de los tumores a la regeneración creciente se deben también excluir). Los ejemplos incluyen el dietilestilbestrol, el arsenito, la hexaclorobencina, y compuestos del níquel .Muchos teratógenos ejercen efectos específicos sobre el feto por los mecanismos epigenéticos. Mientras que los efectos epigenéticos pueden preservar el efecto de un teratógeno tal como dietilestilbestrol a través de la vida de un niño afectado, la posibilidad de los defectos de nacimiento resultando de la exposición de padres o en las segundas y sucesivas generaciones de descendiente se ha rechazado generalmente en los argumentos teóricos y a falta de evidencia. Sin embargo, una gama de anormalidades varón-mediadas se ha demostrado, y es más probable existir. La información de la etiqueta del FDA para Vidaza (TM), una formulación del azacitidine (un análogo unmethylatable 5 de la citidina que causa el hypomethylation cuando está incorporada en la DNA) indica ese " los hombres deben ser aconsejados no engendrar un child" mientras que usar la droga, citando evidencia en ratones machos tratados de la fertilidad reducida, aumentó pérdida del embrión, y el desarrollo anormal del embrión. En ratas, las diferencias endocrinas fueron observadas en el descendiente de los varones expuestos a la morfina. En ratones, los efectos de la segunda generación del diethylstilbesterol han sido ocurrencia descrita por los mecanismos epigenéticos.
Epigenetics en microorganismos
Las bacterias hacen uso extenso de la metilación postreplicative de la DNA para el control epigenético de las interacciones de la DNA-proteína. Las bacterias hacen uso de la metilación de la adenina de la DNA (algo que la metilación de la citosina de la DNA) como señal epigenética. La metilación de la adenina de la DNA es importante en virulencia de las bacterias en organismos tales como Escherichia Coli del, salmonelas, vibrión, Yersinia, Haemophilus, y brucella . En el Alphaproteobacteria, metilación del de la adenina regula el ciclo celular y junta la transcripción del gene a la réplica de la DNA. En el Gammaproteobacteria, metilación del de la adenina proporciona las señales para la réplica de la DNA, la segregación del cromosoma, la reparación de la unión mal hecha, empaquetar del bacteriófago, la actividad de la transposasa y la regulación de la expresión de gene.El prión PSI de la levadura es generado por un cambio conformacional de un factor de la terminación de la traducción, que entonces es heredado por las células de hija. Esto puede proporcionar una ventaja de la supervivencia bajo condiciones adversas. Éste es un ejemplo de la regulación epigenética permitiendo a organismos unicelulares responder rápido a la tensión ambiental. Prions se puede ver como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin la modificación del genoma.
Ver también
Evolución de BaldwinianBarbara McClintock
Centrómero
Psicología de desarrollo evolutiva
Biología molecular
Epitype somático
Barrera de Weismann
Lectura adicional
¡Oskar Hertwig, 1849-1922. Problema biológico del de hoy: ¿preformation o epigénesis? La base de una teoría del desarrollo orgánico . Heinemann: Londres, 1896 .
Regulaciones epigenéticas del pájaro del R. 2003) (de la expresión de gene: cómo el genoma integra señales intrínsecas y ambientales. 33 (Suppl) 245-254 de .
Joshua Lederberg, " El significado de Epigenetics", el 15 (18) del científico : 6, y de septiembre de 17, 2001 .
2003) metilaciones de la lisina de la histona del R. Reinberg (: una firma para la función de la cromatina. Allis (2000) la lengua de las modificaciones covalentes de la histona. 403, 41-45 de la naturaleza del . Waddington ( 1942 ), " El epigenotype". 1, 18&ndash del esfuerzo del ; 20.
1978) mecanismos del B. McClintock (que reorganizan rápido el genoma. 10:25 del simposio vol. de Stadler del - 48
G. Aufderheide; Aspectos celulares del de la formación de patrón: el problema de la asamblea. Monografías de en la biología de desarrollo, vol. Karger, Basilea (1991)
Eva Jablonka y evolución del del cordero de Marion J. en cuatro dimensiones: Variación genética, epigenética, del comportamiento, y simbólica en la historia de la vida ISBN 978-0262101073 de la prensa del MIT los 2005) (
Artículo sobre la filosofía de la biología molecular y de desarrollo a aparecer en la guía de Blackwell a la filosofía de la ciencia.
Epigenetics corregido por C. David Allis, Thomas Jenuwein, Danny Reinberg, y Marie-Laura Caparros. Prensa fría del puerto del resorte, 2007.
Evolución por Nicholas Barton, Derek Briggs, Jonatán Eisen, David Goldstein, y Nipam Patel. Prensa fría del puerto del resorte, 2007.
Regulación de la cromatina y del gene: Mecanismos en Epigenetics de Bryan Turner. Blackwell que publica, 2002.
Epigenetics corrigió por J. Prensa académica de Caister, 2008.
¿Gene y epígeno - la terapia siguiente del cáncer?
Notas y referencias
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