La heparina, un alto-sulfatado Glycosaminoglycan es ampliamente utilizada como anticoagulante inyectable y tiene la densidad de carga negativa más alta de cualquier molécula biológica sabida . Puede también ser utilizada para formar una superficie interna del anticoagulante en vario experimental y los aparatos médicos tales como tubos de prueba y máquinas de la diálisis renal . La heparina farmacéutica del grado se deriva comúnmente de tejidos de la mucosa de los animales matados de la carne de tales como intestino porcino o pulmón bovino.
Estructura de la heparina
La heparina nativa es un polímero con un peso molecular que se extiende a partir del kDa de 3 al kDa 40, aunque el peso molecular medio de la mayoría de las preparaciones comerciales de la heparina esté en la gama del kDa 12 al kDa 15. La heparina es un miembro de la familia de Glycosaminoglycan de los carbohidratos (que incluye el sulfato estrechamente vinculado de Heparan de la molécula) y consiste en una unidad de repetición variable-sulfatada del disacárido . Las unidades principales del disacárido que ocurren en heparina se demuestran abajo. La unidad más común del disacárido se compone de un ácido 2-O-sulfated y de un 6-O-sulfated iduronic, glucosamina N-sulfatada, IdoA (2S) - GlcNS (6S). Por ejemplo, esto compone el 85% de heparinas del pulmón de la carne de vaca y el cerca de 75% de ésos de la mucosa intestinal porcina. Se demuestran abajo los disacáridos raros que contienen una glucosamina 3-O-sulfated (GlcNS (3S, 6S)) o un grupo libre de la amina (GlcNH3+). Bajo condiciones fisiológicas, el éster y los grupos del sulfato de la amida deprotonated y atraen counterions positively-charged para formar una sal de la heparina. Es en esta forma que la heparina está administrada generalmente como anticoagulante.1 unidad de heparina es la cantidad de heparina requerida para guardar 1 ml del líquido de la sangre del gato por 24 horas en 0°C.
Abreviaturas
GlcA del
= ácido glucurónico del β-D-
IdoA = ácido de Iduronic del α-L-
IdoA (2S) ácido = 2-O-sulfo-α-L-iduronic
GlcNAc = 2 deoxy-2-acetamido-α-D-glucopyranosyl
GlcNS = 2 deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
GlcNS (6S) = 2 deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate
Estructura tridimensional
La estructura tridimensional de la heparina es complicada por el hecho de que el ácido de Iduronic puede estar presente en cualquiera de dos conformaciones de poca energía cuando interno está colocado dentro de un oligosacárido. El equilibrio conformacional que es influenciado por el estado de la sulfatación de los azúcares adyacentes de la glucosamina. Sin embargo, la estructura de la solución de un dodecasacchride de la heparina integrado solamente por seises GlcNS (6S) - unidades de repetición de IdoA (2S) se ha determinado usar una combinación de espectroscopia del RMN y de técnicas de modelado moleculares. Dos modelos fueron construidos, uno en el cual todo el IdoA (2S) estaba en la conformación de 2S0 ( A y B abajo), y uno en el cual están en la conformación de 1C4 ( C y D abajo). Al menos no hay evidencia para sugerir que los cambios entre estas conformaciones ocurren en una manera concertada. Estos modelos corresponden al código 1HPN del banco de datos de la proteína.
En la imagen arriba:
A espectador de = de 1HPN (todos los residuos de IdoA (2S) en la conformación de 2S0) Jmol
B = modelo de relleno de espacio del radio de Van der Waals A
C espectador de = de 1HPN (todos los residuos de IdoA (2S) en la conformación de 1C4) Jmol
D = modelo de relleno de espacio del radio de van der Waals del C
En estos modelos, la heparina adopta una conformación helicoidal, la rotación cuyo los racimos de los lugares de grupos del sulfato en los intervalos regulares de cerca de 17 angstromes (1.7 nanómetro ) de cualquier lado del eje helicoidal.
Uso médico
La heparina es un anticoagulante natural producido por los basófilos y la heparina de las células de mástil actúa como anticoagulante, previniendo la formación de coágulos y la extensión de coágulos existentes dentro de la sangre. Mientras que la heparina no analiza los coágulos que han formado ya (el activador plasminógeno de tejido ), permite que los mecanismos naturales de la lisis del coágulo del cuerpo trabajen normalmente para analizar los coágulos que han formado ya. La heparina se utiliza para la anticoagulación para las condiciones siguientes:Síndrome coronario agudo, e., infarto del miocardio
Fibrilación atrial
trombosis de la Profundo-vena y embolia pulmonar
Puente cardiopulmonar para la cirugía de corazón .
La administración
Los detalles de la administración están disponibles en las pautas de práctica clínicas por la universidad americana de los médicos del pecho:
ajuste No-peso-basado de la dosis de la heparina
ajuste de la dosis de la Peso-basar-heparina
La heparina se da el parenteral mientras que se degrada cuando está tomada por via oral. Puede ser inyectada intravenoso o subcutáneo (debajo de la piel). Las inyecciones intramusculares (en el músculo) se evitan debido a el potencial para formar los hematomas
Debido a su período biológico corto de aproximadamente una hora, la heparina se debe dar con frecuencia o como infusión continua . Sin embargo, el uso de la heparina de poco peso molecular (LMWH) ha permitido la dosificación una vez diaria, así no requiriendo una infusión continua de la droga. Si se requiere la anticoagulación de largo plazo, la heparina es de uso frecuente comenzar solamente terapia de la anticoagulación hasta el Warfarin oral del anticoagulante toma efecto.
Reacciones adversas
Un efecto secundario serio de la heparina es la trombocitopenia Heparina-inducida (síndrome del GOLPE). Los GOLPES son causados por una reacción inmunológica que haga el agregado de las plaquetas dentro de los vasos sanguíneos, de tal modo usar factores de coagulación ascendentes. La formación de coágulos de la plaqueta puede llevar a la trombosis, mientras que la pérdida de factores y de plaquetas de coagulación puede dar lugar a la sangría. Los GOLPES pueden (raramente) ocurren poco después de que se da la heparina, pero también cuando una persona ha estado en la heparina por un rato largo. Las pruebas inmunológicas están disponibles para la diagnosis de GOLPES. Hay también una forma benigna de trombocitopenia asociada al uso temprano de la heparina, que resuelve sin la detención de la heparina.Efectos secundarios más raros incluyen la alopecia y la osteoporosis con uso crónico.
Como con muchas drogas, las sobredosis de heparina pueden ser fatales. En septiembre de 2006, la heparina recibió publicidad mundial cuando 3 niños prematuro-natos murieron después de que les dieran equivocadamente sobredosis de heparina en un hospital de Indianapolis.
Tratamiento de la sobredosis
En caso de sobredosis, el sulfato del Protamine se puede dar para contrariar la acción de la heparina, en la misma cantidad como heparina.
Mecanismo de la acción del anticoagulante
Lazos de la heparina a la antitrombina III (AT-III) del inhibidor enzimático que causa un cambio conformacional que da lugar a su sitio activo que es expuesto. El AT-III activado entonces hace inactivo la trombina y otras proteasas implicadas en la coagulación de sangre, especialmente factor XA . El índice de inactivación de estas proteasas por los aumentos 1000 de AT-III dobla debido al atascamiento de la heparina.AT-III ata a una secuencia específica de la sulfatación del pentasaccharide contenida dentro del polímero de la heparina
GlcNAc/NS (6S) - GlcA-GlcNS (3S, 6S) - IdoA (2S) - GlcNS (6S)
El cambio conformacional en AT-III en heparina-atar media su inhibición del factor XA. Para la inhibición de la trombina sin embargo, la trombina debe también atar al polímero de la heparina en un sitio próximo al pentasaccharide. La densidad de carga alto-negativa de la heparina contribuye a su interacción electrostática muy fuerte con la trombina . En cambio la actividad anti del factor XA requiere solamente el punto de enlace del pentasaccharide.
Esta diferencia del tamaño ha llevado al desarrollo de las heparinas de poco peso molecular (LMWHs) y más recientemente al Fondaparinux como anticoagulantes farmacéuticos. Las heparinas y el fondaparinux de poco peso molecular apuntan actividad del anti-factor XA algo que actividad de la antitrombina (IIa), con la puntería de facilitar una regulación más sutil de la coagulación y de un índice terapéutico mejorado. La estructura química del fondaparinux se demuestra a la izquierda. Éste es un pentasaccharide sintético cuya estructura química es casi idéntica a la estructura la secuencia obligatoria del pentasaccharide de AT-III que se puede encontrar dentro de la heparina y del sulfato poliméricos de Heparan.
Con LMWH y el fondaparinux, hay un riesgo reducido de la osteoporosis y de la trombocitopenia Heparina-inducida (GOLPE). La supervisión APTT también no se requiere y no refleja de hecho el efecto del anticoagulante, pues APTT es insensible a las alteraciones en el factor XA.
El Danaparoid, una mezcla del sulfato de Heparan, del sulfato de Dermatan, y del sulfato de la condroitina se puede utilizar como anticoagulante en los pacientes que han desarrollado GOLPE. Porque el danaparoid no contiene la heparina o fragmentos de la heparina, la reactividad cruzada del danaparoid con los anticuerpos heparina-inducidos se divulga como menos de 10%.
Los efectos de la heparina se miden en el laboratorio por el tiempo parcial de la tromboplastina ( APTT ), (el tiempo lleva el plasma de sangre el coágulo).
El papel fisiológico exacto de la heparina es todavía confuso, porque la anticoagulación de la sangre es alcanzada sobre todo por los proteoglycans célula-derivados endoteliales del sulfato de Heparan. La heparina se almacena dentro de los gránulos secretores de las células de mástil y se lanza generalmente solamente en la vasculatura en los sitios de lesión del tejido. Se ha propuesto que, algo que la anticoagulación, el propósito principal de la heparina está en un mecanismo defensivo en los sitios de lesión del tejido en contra bacterias invasoras y otros materiales extranjeros.
Historia
La heparina sigue siendo una de las drogas más viejas actual del uso clínico extenso. Su descubrimiento en 1916 predates el establecimiento de la Agencia de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos, aunque no incorporara ensayos clínicos hasta 1935. Fue aislado original de las células caninas del hígado, por lo tanto de su nombre ( hepar o " ηπαρ" es griego para el " liver"). El descubrimiento de la heparina se puede atribuir a las actividades de investigación de dos hombres, Jay McLean y Guillermo Henry Howell .En McLean 1916, un estudiante de medicina de segundo año en la Universidad John Hopkins, trabajaba bajo dirección de Howell que investigaba preparaciones procoagulantes, cuando él aisló un anticoagulante soluble en la grasa de la fosfátida. Era Howell que acuñó la heparina término para este tipo de anticoagulante soluble en la grasa en 1918. En los años 20 tempranos, Howell aisló un anticoagulante soluble en agua del polisacárido, que también fue llamado la heparina del, aunque fuera distinto de las preparaciones de la fosfátida aisladas previamente. Es probable que el trabajo de McLean cambió el foco del grupo de Howell para buscar los anticoagulantes, que llevaron eventual al descubrimiento del polisacárido.
Entre 1933 y 1936, los laboratorios de investigación médica de Connaught, entonces una pieza de la universidad de Toronto, perfeccionaron una técnica para producir la heparina no tóxica segura que se podría administrar a los pacientes en una solución de sal. Los primeros ensayos humanos de la heparina comenzaron en mayo de 1935, y, antes de 1937, estaba claro que la heparina de Connaught era un anticoagulante seguro, fácil-disponible, y de manera efectiva de la sangre. Antes de 1933, la heparina estaba disponible, pero en pequeñas cantidades, y era extremadamente costosa, tóxica, y, por consiguiente, de ninguÌn valor médico.
Para una discusión completa de los acontecimientos que rodean el descubrimiento de la heparina ver Marcum J.
Oportunidades nuevas del desarrollo de la droga para la heparina
Según lo detallado en la tabla abajo, hay mucho de potencial para el desarrollo heparina-como de estructuras pues el narcotiza para tratar una amplia gama de las enfermedades además de su uso actual como anticoagulantes
Conservación evolutiva de la heparina
Además del tejido bovino y porcino de el cual la heparina del farmacéutico-grado se extrae comúnmente, la heparina también se ha extraído y se ha caracterizado de la especie siguiente: Turquía .Tubos capilares de los tubos de prueba del
, Vacutainers y que utilizan la sal del litio de la heparina (heparina del litio) como un anticoagulante se marca generalmente con las etiquetas engomadas verdes y las tapas verdes. La heparina tiene la ventaja sobre el EDTA como anticoagulante, pues no afecta a los niveles de la mayoría de los iones sin embargo que se ha demostrado que los niveles de calcio ionizado pueden ser disminuidos si la concentración de heparina en el espécimen de la sangre es demasiado alta. La heparina puede interferir con algunos immunoensayos sin embargo. Mientras que la heparina del litio se utiliza generalmente, los niveles del litio de una persona no se pueden obtener de estos tubos; con este fin, Vacutainers real-azul-rematado que contiene la heparina del sodio se utiliza.
los oxigenadores Heparina-revestidos de la sangre están disponibles para el uso en máquinas corazón-pulmón. Entre otras cosas, estos oxigenadores especializados son pensados para mejorar homeostasis total del biocompatibility y del anfitrión proporcionando las características similares al endotelio nativo.
los puntos de enlace de la DNA en la polimerasa de ARN se puede ocupar por la heparina, previniendo la polimerasa que ata a la DNA del promotor. Esta característica se explota en una gama de análisis biológicos moleculares.
Los procedimientos de diagnóstico comunes del
requieren la amplificación de la polimerización en cadena de la DNA de un paciente, que se extrae fácilmente de los glóbulos blancos tratados con heparina. Esto plantea un problema potencial, puesto que la heparina se puede extraer junto con la DNA, y se ha encontrado para interferir con la reacción de la polimerización en cadena en los niveles de hasta sólo 0.002 U en una mezcla de reacción de 50 μL.
La heparina inmovilizada
se puede utilizar como Ligand de la afinidad en la purificación de la proteína. En esta capacidad, puede ser utilizada en dos maneras. El primer cuyo es utilizar la heparina para seleccionar hacia fuera factores específicos de la coagulación u otros tipos de proteínas heparina-obligatorias de una mezcla compleja de proteínas no-heparina-obligatorias. Las proteínas específicas se pueden entonces disociar selectivamente de la heparina con el uso de las concentraciones de diferenciación de la sal o por medio de un gradiente de la sal. El segundo uso es utilizar la heparina como cambiador de catión de gran capacidad. Este uso se aprovecha del número elevado de las heparinas de los grupos aniónicos del sulfato. Estos grupos capturarán los cationes comunes tales como Na+ o Ca2+ en la solución.
La heparina del
no rompe para arriba la fibrina, él previene solamente la conversión del fibrinógeno a la fibrina. Solamente el thrombolytics puede romper para arriba un coágulo.
en diciembre de 2007 el FDA recordó un envío de la heparina debido a un crecimiento de los marcescens de la Serratia en varias jeringuillas no abiertas de este producto. Los marcescens de la Serratia de las bacterias pueden llevar a lesiones y/o a la muerte peligrosas para la vida.gov/oc/po/firmrecalls/am2pat12_07.html
Cultura popular
Agente gemelos doce-día-viejos de s de Dennis Quaid dieron los 'equivocadamente a 1.000 veces la dosificación pedida de la heparina en noviembre de 2007.La heparina fue ofrecida en ángeles nuevos y los demonios de s de Dan Brown los ', en los cuales la sobredosis intencional de la droga fue utilizada en el asesinato de un carácter significativo que fue disfrazado para asemejarse a una muerte por el movimiento .
Fue ofrecido en el programa de televisión que el friega . Un nuevo estudiante de medicina llamó el protagonista (JD) adentro encendido si la heparina de poco peso molecular o unfractionated se debe utilizar para un paciente. JD contesta diciendo que él es el exacto la misma cosa. ¡Esto se piensa como broma porque él no es la misma cosa!
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