Los interferones (IFNs) del son las proteínas naturales producidas por las células del sistema inmune de la mayoría de los vertebrados en respuesta a desafíos por los agentes extranjeros tales como bacterias de los virus, parásitos y células del tumor . Los interferones pertenecen a la clase grande de las glicoproteínas conocidas como ayuda de los interferones de Cytokines la inmunorespuesta inhibiendo la réplica viral dentro de otras células del cuerpo.

Tipos de interferón

Hay tres clases importantes de interferones que se han descrito para los seres humanos según el tipo de receptor a través de el cual señalan:
tipo I del interferón : Todo el tipo lazo de I IFNs a un complejo específico del receptor de la superficie de la célula conocido como el receptor de IFN-α ( IFNAR ) que consiste en cadenas IFNAR1 y IFNAR2 .
tipo II del interferón : Lazos al IFNGR .
tipo III del interferón : Señal a través de un complejo IL10R2 que consiste en del receptor (también llamado CRF2-4) y IFNLR1 (también llamado CRF2-12)

Camino de la señalización

Mientras que hay evidencia a sugerir que existen otros mecanismos de la señalización, el camino de la señalización JAK-STAT es el camino mejor-caracterizado y comúnmente aceptado de la señalización de IFN.

Función y síntesis naturales

Los interferones en general tienen varios efectos en campo común. Son antivirus y poseen características antioncogenic, el macrófago y activación natural del linfocito del asesino, y realce de las clases complejas de la glicoproteína de la histocompatibilidad del comandante I e II, y así presentación de péptidos (microbianos) extranjeros a las células de T . En una mayoría de casos, la producción de interferones se induce en respuesta a microbios tales como virus y las bacterias y sus productos (las glicoproteínas virales, ARN viral, endotoxina bacteriana, flagelos bacterianos, CpG localizan, así como los mitógenos y otros cytokines, por ejemplo Interleukin 1, Interleukin 2, el Interleukin-12, el factor de necrosis de tumor y el factor Colonia-estimulante, que se sintetizan en la respuesta al aspecto de varios antígenos en el cuerpo. Su metabolismo y excreción ocurren principalmente en el hígado y los riñones. Pasan raramente la placenta pero pueden cruzar la barrera Blood-brain .

Inducción viral de interferones

Todas las clases de interferón son infecciones muy importantes del virus del ARN de la lucha interna. Sin embargo, su presencia también explica algunos de los síntomas del anfitrión, tales como músculos doloridos y fiebre. Se secretan cuando las granes cantidades del dsRNA se encuentran anormalmente en una célula. el dsRNA está normalmente presente en cantidades muy bajas. El dsRNA actúa como un disparador para la producción de interferón (vía peaje como el receptor 3 ( TLR 3 ) un receptor del reconocimiento de patrón del sistema inmune natural que lleva a la activación IRF3 del factor de la transcripción y de la última kappa de la fase N-F beta). El gene que cifra para este cytokine se enciende (con.) en una célula infectada, y el interferón sintetizados y secretados a las células circundantes.

Pues la célula original muere del virus citolítico del ARN, estos millares de virus infectarán las células próximas. Sin embargo, estas células han recibido el interferón, que esencialmente advierte estas otras células que haya un lobo en el paquete de ovejas. Entonces comienzan a producir granes cantidades de una proteína conocida como la cinasa de proteína R (o PKR ). Si un virus infecta una célula que “ha sido avisada previamente” por el interferón, es como la carga en un granizo de las balas para el virus. La PKR es activada indirectamente por el dsRNA (realmente por 2 ' - la oligoadenylate-ligasa 5 ' el oligoadenylate produjo por los 2 ' - 5 ' que es producido debido a la activación TLR3), y comienza a transferir los grupos del fosfato ( phosphorylating ) a una proteína conocida como EIF-2, un factor de iniciación eucariótico de la traducción . Después de la fosforilación, eIF2 tiene una capacidad reducida de iniciar la traducción, la producción de proteínas cifradas por el celular MRNA . Esto previene la réplica viral e inhibe la función normal del ribosoma de la célula, matando el virus y la célula huesped si la respuesta es activa para una suficiente cantidad de tiempo. Todo el ARN dentro de la célula también se degrada, evitando que el mRNA sea traducido por eIF2 si alguno del eIF2 no podido para ser phosphorylated.

Además, el interferón lleva al upregulation de MHC I y por lo tanto a la presentación creciente de péptidos virales a las células de T citotóxicas CD8, tan bien como a un cambio en el proteasome (intercambio de algunas subunidades beta por b1i, b2i, b5i - entonces conocidos como el immunoproteasome) que lleva a la producción creciente de péptidos compatibles de MHC I.

El interferón puede causar actividad creciente P53 en células infectadas virus. Actúa como inductor y causa la producción creciente del producto del gene p53. Esto promueve el Apoptosis, limitando la capacidad del virus a la extensión. Los niveles crecientes de transcripción se observan incluso en las células que no se infectan, pero solamente las células infectadas demuestran apoptosis creciente. Esta transcripción creciente puede servir preparar las células susceptibles así que pueden responder rápidamente en el caso de la infección. Cuando p53 es inducido por presencia viral, se comporta diferentemente que hace generalmente. Los genes de la blanco algún p53 se expresan bajo carga viral, pero otros, especialmente los que respondan al daño de la DNA, no son. Uno de los genes que no se activa es p21, que puede promover supervivencia de la célula. Dejar este gene inactivo ayudaría a promover el efecto apoptotic. El interferón realza los efectos apoptotic de p53, pero no se requiere terminantemente. Las células normales exhiben una respuesta apoptotic más fuerte que las células sin p53.

Además, el interferón se ha demostrado para tener efecto terapéutico contra ciertos cánceres. Es probable que un mecanismo de este efecto es la inducción p53. Esto podía ser útil clínico: Los interferones podrían complementar o substituir las drogas de la quimioterapia que activan p53 pero también causan efectos secundarios indeseados. Algunos de estos efectos secundarios pueden ser serios, severos y permanentes.

Resistencia del virus a los interferones

En un estudio del bloqueo del interferón (IFN) por el virus de encefalitis japonesa (JEV), un grupo de investigadores infectó IFN-alfa recombinante humana con JEV, DEN-2, y PL406, que son todos los virus, y encontró que algunos virus han manifestado los métodos que les dan una manera alrededor de la IFN-alfa/de la respuesta beta. Los virus necesitan dominar estos métodos así que pueden tener la capacidad de continuar la réplica y la producción virales de nuevos virus. Las maneras que los virus encuentran una manera alrededor de la respuesta de IFN están con la inhibición de la señalización del interferón, de la producción, y del bloqueo de las funciones de proteínas IFN-inducidas.

No es inusual encontrar virus el codificar para un número múltiple de mecanismos para permitir que eludan la respuesta de IFN en muchos diversos niveles. Mientras que hacía el estudio con JEV, Lin y sus compañeros de trabajo encontraron eso con la inhabilidad de las IFN-alfas de bloquear JEV significa que JEV puede poder bloquear la señalización de la IFN-alfa que alternadamente evitaría que IFN tuviera señalización STAT1, STAT2, ISGF3, e IRF-9. DEN-2 también reduce perceptiblemente capacidad del interferón a JAK-STAT.Some activo otros productos virales del gene que se han encontrado para hacer que un efecto en la señalización de IFN incluya EBNA-2, el antígeno grande de Polyomavirus T, EBV EBNA1, HPV E7, HCMV, y HHV8. " Varios poxviruses codifican un homólogo soluble que actúe como trampa para inhibir la actividad biológica de IFN, " del receptor de IFN; y esa actividad está para IFN al " atar a sus recepors cognados en la superficie de la célula al iniate una cascada de la señalización, conocida como la cinasa de Jano (JAK) - señalan el transductor y la activación de los caminos de la transcripción (Stat). Por ejemplo, en un estudio hecho por un grupo de investigador, él encontró que la proteína de B18R, que actúa como receptor del tipo 1 IFN y es producida por el virus de la vacuna, él fue encontrada que la proteína de B18R inhibió la capacidad de IFN de comenzar la fosforilación de JAK1 que redujo el efecto antivirus de IFN. Algunos virus pueden codificar las proteínas que atan al dsRNA. En un estudio donde los investigadores infectaron las células humanas de U con la proteína reovirus-sigma3 y entonces, usar la prueba occidental de la mancha blanca /negra, encontraron que la proteína reaovirus-sigma3 ata al dsRNA. Junto con ese, otros el estudio en el cual los investigadores infectaron el ratón L células con el virus de la vacuna E3L encontraron que E3L codifica la proteína p25 que ata al dsRNA. Sin el ARN trenzado doble (dsRNA), porque es limitado por a las proteínas, no puede crear la PKR IFN-inducida y la oligoadenylate-ligasa 2 ' - 5 ' que hacen IFN ineficaz. También fue encontrado que JEV podía inhibir la capacidad de las IFN-alfas de activar o de crear los ISG tales como PKR. La PKR no podía ser encontrado en las células infectadas JEV y los niveles del ARN de la PKR fueron encontrados para ser más bajos en esas mismas células infectadas, y esta interrupción de la PKR puede ocurrir, por ejemplo, en las células infectadas con los flavaviruses.

El virus de gripe H5N1, también conocido como gripe de pájaro, se ha demostrado para tener resistencia al interferón y a otros cytokines antivirus. Éste es parte de la razón de sus altas tarifas de mortalidad en seres humanos. Es resistente debido a una sola mutación del aminoácido en la proteína 1 (NS1), el mecanismo exacto de Non-Structual de cómo confiere éste inmunidad es confuso (la referencia es respuestas antivirus del cytokine de gripe H5N1 de los virus del anfitrión mortal del escape, cantó Heui Seo, MED de la naturaleza, 2002).

Aplicaciones farmacéuticas

Aplicaciones

Apenas como su función natural, los interferones tienen características antivirus, antisépticas y antioncogenic cuando están administrados como drogas.

La terapia del interferón se utiliza (conjuntamente con la quimioterapia y la radiación) como tratamiento para muchos cánceres.

Más que la mitad de los pacientes de la hepatitis C trataron con interferón responden con mejores análisis de sangre y mejores biopsias del hígado. Hay una cierta evidencia que el donante del interferón inmediatamente después de la infección puede prevenir la hepatitis C; sin embargo, la gente infectada por la hepatitis C no exhibe a menudo síntomas de HCV hasta meses o años más adelante.

El interferón también se utiliza en el tratamiento y el control de la esclerosis múltiple, un desorden autoinmune del desorden neurológico.

Administrado intranasal en dosis muy bajas, el interferón se utiliza extensivamente en Europa Oriental y Rusia como método para prevenir y para tratar enfermedades respiratorias virales tales como la gripe fría de y. Sin embargo, los mecanismos de tal acción del interferón no están bien entendidos; se piensa que las dosis deben ser más grandes por varias órdenes de la magnitud tener cualquier efecto en el virus. Por lo tanto, la mayoría de los científicos occidentales son escépticos de cualquier demanda de la buena eficacia.

Ruta de la administración

Cuando está utilizado en la terapia sistémica, IFN-α e IFN-γ son administrados sobre todo por una inyección intramuscular. La inyección de interferones en el músculo, en la vena, o debajo de la piel está generalmente bien tolerada.

La alfa del interferón se puede también inducir con las pequeñas moléculas de Imidazoquinoline por la activación del receptor TLR7. La crema de Aldara (Imiquimod) trabaja con este mecanismo para inducir alfa de IFN e IL12 y aprobado por el FDA para tratar el Keratosis actínico, el carcinoma superficial de la célula básica, y las verrugas genitales externas .

Efectos nocivos

Los efectos nocivos más frecuente están gripe-como síntomas: temperatura del cuerpo creciente, sintiendo enferma, fatiga, dolor de cabeza, dolor de músculo, convulsión, vértigos, pelo que enrarece, y depresión. El eritema, el dolor y la dureza sobre el terreno de la inyección también se observan con frecuencia. La terapia del interferón causa la immunosupresión y puede dar lugar a algunas infecciones que manifiestan de maneras inusuales.

Todos los efectos nocivos sabidos son generalmente reversible y desaparecen algunos días después de que se haya acabado la terapia.

Tipos

Varios diversos tipos de interferón ahora se aprueban para el uso en seres humanos.

Más recientemente, la interferón-alfa aprobada por la FDA de Pegylated, en la cual el glicol de polietileno se agrega para hacer el último del interferón más largo en el cuerpo. (el Pegylated interferon-alpha-2b fue aprobado en enero de 2001; El Pegylated interferon-alpha-2a fue aprobado en octubre de 2002.) La forma pegylated se inyecta una vez semanalmente, algo que tres veces por la semana para la interferón-alfa convencional. Utilizado conjuntamente con el ribavirín antivirus de la droga, el interferón pegylated produce índices continuos de la curación de el 75% o mejora en gente con el genotipo 2 o 3 la hepatitis C (que es más fácil de tratar) pero aún menos el de 50% en gente con el genotipo 1 (que es el más común de los E. y de la Europa occidental).

Interferón-beta (interferón beta-1a e interferón beta-1b ) se utiliza en el tratamiento y el control de la esclerosis múltiple . Por un mecanismo como-todavía-desconocido, interferón-beta inhibe la producción de los cytokines Th1 y la activación de monocitos.

Historia

Mientras que apuntaba desarrollar una vacuna mejorada para la viruela, dos virólogos japoneses, el Yasu-ichi Nagano y el Yasuhiko Kojima que trabajaba en el instituto para las enfermedades infecciosas en la universidad de Tokio, notó que el de la conejo-piel o del testículo inoculó previamente con la inhibición exhibida virus Ultravioleta-hecha inactivo del crecimiento viral cuando re-infected en el mismo sitio con el virus vivo. Presumieron que esto era debido a un cierto factor inhibitorio, y comenzaron a caracterizarlo por el fraccionamiento de los homogenados virales Ultravioleta-irradiados usar una ultracentrifugadora . Publicaron estos resultados en 1954 en el diario francés ahora conocido como “ Journal de la Société de Biologie ”. Mientras que este papel demostró que la actividad se podría separar de las partículas del virus, no podría reconciliar la actividad antivirus demostrada en los experimentos de la piel del conejo, con la observación que el mismo flotante llevado a la producción de los anticuerpos antivirus en ratones. Otro papel en 1958, implicando la triple-ultracentrifugación del homogenado demostró que el factor inhibitorio era distinto de las partículas del virus, llevando para remontar la contaminación que era atribuida a las 1954 observaciones.

Mientras tanto, el británico Alick Isaacs del virólogo y el suizo Jean Lindenmann del investigador, en el instituto nacional para la investigación médica en Londres, notaron un efecto de interferencia causado por el virus de gripe calor-hecho inactivo en el crecimiento del virus de gripe vivo en membranas del huevo del pollo en una membrana corioalantoidea nutritivo de la solución. Publicaron sus resultados en 1957; en este papel acuñaron el interferón del `del término', y ese agente de interferencia específico se conoce hoy como tipo interferón del `de I'.

El trabajo de Nagano nunca fue apreciado completamente en la comunidad científica; posiblemente porque fue impreso en el francés, pero también porque su sistema in vivo del era quizás también complejo para proporcionar resultados claros en la caracterización y la purificación del interferón. Mientras que el tiempo pasajero, Nagano era enterado que su trabajo no había sido reconocido extensamente, con todo no buscó activamente la nueva evaluación de su estado en el campo de la investigación del interferón. Como tal, la mayoría del crédito para el descubrimiento del interferón va a Isaacs y a Lindenmann, con los cuales no hay expediente de Nagano nunca que hace el contacto personal.

Como droga

El interferón era escaso y costoso hasta el an o 80 en que el gene del interferón fue insertado en las bacterias usar la tecnología de DNA recombinante, permitiendo la cultivación total y la purificación de culturas bacterianas.

Curiosidades

El interferón es propio de cada especie: la sustancia se preparó solamente de las células protegidas los huevos infectadas del pollo de la infección del virus, mientras que la sustancia similar se preparó solamente de las células protegidas los ratones del ratón.
Producido por muchas células en el cuerpo humano por un mecanismo de regeneración dependiente del receptor.
Los interferones son parte del " primer-wave" inmunorespuesta del sistema inmune natural, actuando dentro de horas, mientras que la producción del anticuerpo tarda días.
~ global de las ventas los 5 mil millones E. El segundo farmacéutico acertado nunca a venir de la ingeniería genética.
Un libro fue escrito sobre él: Toine Pieters, interferón: La ciencia y la venta de una droga del milagro (Londres: Routledge, 2005), xiv+264 págs., ISBN: 0-415-34246-5
Hay dos tipos de IFNs: Mecanografiar I (atando a los receptores de IFN-aR1 y de IFN-aR2c; La cadena IFNAR1 no es la cadena ligand-obligatoria principal), y el tipo II (atando a los receptores IFN-gammaR1 e IFN-gammaR2).
Generalmente la exposición de células humanas a los virus o a RNAs trenzado doble induce la producción de especie de IFN-a, de IFN-b, y de IFN-o.
En general, las especies de la IFN-alfa no son glycosylated, aunque algunas contengan los carbohidratos.
La familia de la IFN-alfa representa una familia de proteínas relacionadas y homólogas, cada uno que exhibe un perfil único de la actividad. Cada especie de IFN-a parece exhibir un perfil distinto de las actividades antiproliferativas, y el estímulo de actividades citotóxicas de las células de asesino (NK) naturales y de las células de T
El IFNs e IFN-como las moléculas señala con el camino Jak-Stat. El receptor para el tipo I IFNs consiste en dos cadenas, IFN-aR1 e IFN-aR2c. La INF-alfa del ligand es un monómero que ata al complejo de la dos-cadena de IFN-aR1 y de INF-aR2c.
Dentro de cada subtipo del tipo mamífero I IFN, hay variabilidad adicional en la duplicación del gene. Los genes de IFN-a se duplican a un grado mucho mayor que cualquier otro subtipo del tipo I IFN. Esta observación conjuntamente con la observación que los subtipos de IFN-a poseen generalmente la actividad antivirus específica más alta implica eso fisiológico, el cuerpo utiliza probablemente IFN-a como la proteína antivirus primaria de la defensa y que la función principal de IFN-a es defensa.
ESTRUCTURA: El tipo I IFNs consiste en cinco uno-hélices (etiquetadas los AE) que sean ligadas por un lazo por todo lo alto (lazo del AB) y tres segmentos más cortos (A. Las hélices A, B, C, y E se arreglan en una manera antiparalela para formar un paquete zurdo de la cuatro-hélice. El lazo del AB contiene segmentos cortos de la hélice 3_10 y se describe mejor en tres segmentos etiquetados AB1, AB2, y AB3. En todo el tipo I IFNs, el lazo AB1 cerca y es ligado a la hélice E por un enlace de disulfuro. Un enlace de disulfuro adicional se observa en la mayoría de los subtipos pero no IFN-b de IFN-a, que conecta el N-término de la molécula con la hélice C. El lazo del AB es crítico para el atascamiento de la alto-afinidad IFNAR2 y sugiere que las diferencias de la secuencia en esta región pueden celebrar la llave a las diferencias en actividad biológica entre los diversos subtipos de IFN-a.
La estructura del RMN de IFNAR2 se ha determinado y exhibe la misma estructura general que IFN-gammaR1. Sin embargo, el ángulo del interdomain es aproximadamente 90 grados algo que 120 grados. Solamente los lazos en el dominio del N-terminal (L2-L4) se han demostrado para ser importantes para el atascamiento IFN-a2.
El IFNs era el primer de las proteínas que ahora reconocemos como miembros de la familia del cytokine de la clase II.
IFNa2 contienen 165 aminoácidos; según medidas circulares del dicroísmo los ~68% de los residuos adoptan conformation.INFa2 helicoidal se compone de cinco uno-hélices, etiquetado los AE, ligados por una conexión por todo lo alto larga (lazo del AB) y tres segmentos cortos (A. La topología de la molécula se asemeja al adorno clásico del four-helixbundle del up-up-down-down; las hélices A, B, C, y E abarcan el paquete de la hélice.
El tipo I IFNs es estable en el pH ácido (el pH 2) y es representado por dos subtipos importantes, el fibroblasto o el interferón beta (IFN-b) y el leucocito o la familia de la alfa de interferones (IFN-a). El único interferón sabido del tipo II es IFN-g, que es producido exclusivamente por los linfocitos.

Formas farmacéuticas de interferones en el mercado

Rebif, forma líquida del interferón 1a beta
Avonex, forma liofilizada del interferón 1a beta
forma genérica/biosimilar de Cinnovex, del interferón 1a beta (Avonex)
Betaseron, interferón 1b beta
Roferon A . Interferon-alpha2a regular
Intrón-UNo, Interferon-alpha2b regular
PEGASYS, alfa 2a del interferón de Pegylated
Berlex, interferón 1b beta
PegIntron, alfa 2b del interferón de Pegylated
Reiferon Etard, alfa pegylated 2a del interferón

Ver también

Inmunoterapia
Immunosupresión
Droga inmunosupresiva
PEGASYS
CinnoVex
Interferones del código L03#L03AB del ATC
PEGylation La necesidad siguiente de los materiales de ser organizado: Todos los materiales de: http://www.cgi?key=IFN%2dalpha IFN-alfa http://www.cgi?key=IFN%2dbeta IFN-beta http://www.cgi?key=IFN%2dbeta%2d2 IFN-beta-2 http://www.cgi?key=IFN%2ddelta IFN-delta

http://www.cgi?key=IFN%2dkappa IFN-kappa http://www.cgi?key=IFN%2domega IFN-Omega

http://www.cgi?key=IFN%2dgamma IFN-gamma

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