El Lovastatin es un miembro de la clase de la droga de Statins usado para bajar el colesterol (agente hipolipidémico ) en ésos con la hipercolesterolemia y tan prevenir la enfermedad cardiovascular .

Historia

Lovastatin fue aislado de una tensión del terreus del aspergillus y era el primer statin aprobado por el FDA (el agosto de 1987).

Lovastatin también es producido naturalmente por ciertos hongos más altos tal como ostreatus (seta de ostra ) del Pleurotus y Pleurotus estrechamente vinculado spp del . ¡

En 1998, la Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los E. puso una interdicción en la venta de los suplementos dietéticos derivados del arroz rojo, que de la levadura contiene naturalmente lovastatin, sosteniendo que los productos que contienen agentes de la prescripción requieren la aprobación de la droga.

Compactin y el lovastatin, productos naturales con un efecto inhibitorio de gran alcance sobre la reductasa de HMG-CoA, fueron descubiertos en los años 70, y tomados en el desarrollo clínico como drogas potenciales para bajar el colesterol LDL . ¡

Sin embargo, en el an o 80, los ensayos con compactin fueron suspendidos por las razones sin revelar (rumoreadas para ser relacionado con la toxicidad animal seria). Debido a la semejanza estructural cercana entre el compactin y el lovastatin, los estudios clínicos con lovastatin también fueron suspendidos, y los estudios animales adicionales de la seguridad iniciaron.

En 1982 algunas investigaciones clínicas en reducida escala del lovastatin, un producto natural polyketide-derivado aislado del terreus del aspergillus del, en los pacientes muy de riesgo elevado fue emprendido, en quienes las reducciones dramáticas en colesterol de LDL fueron observadas, con muy pocos efectos nocivos. Después de que la seguridad animal adicional estudie con lovastatin no revelara ninguna toxicidad del tipo probablemente asociado al compactin, estudios clínicos reasumidos.

Los ensayos en grande confirmaron la eficacia del lovastatin. La tolerabilidad observada continuó siendo excelente, y el lovastatin fue aprobado por los E.

Lovastatin en su dosis recomendada máxima del magnesio 80 produjo diariamente una reducción mala en el colesterol de LDL de el 40%, una reducción lejos mayor que podría ser obtenido con los tratamientos uces de los disponibles en ese entonces. Igualmente importante, la droga produjo muy pocos efectos nocivos, era fácil para que los pacientes tomen, y así que fue aceptada rápido por prescriptores y pacientes. El único efecto nocivo importante es myopathy/rhabdomyolysis. Esto es raro y ocurre con todos los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA.

Mecanismo de la acción

Lovastatin es un inhibidor de la reductasa de 3 hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A (reductasa de HMG-CoA), una enzima que catalice la conversión de HMG-CoA al mevalonate. ¡ Mevalonate es un bloque hueco required para la biosíntesis del colesterol y el lovastatin interfiere con su producción actuando como inhibidor competitivo para HMG-CoA que ate a la reductasa de HMG-CoA. Lovastatin, siendo inactivo en la forma nativa, la forma en la cual se administra, se hidroliza a la forma ácida β-hidroxi en el cuerpo y es esta forma que es activa. Probablemente, la reductasa actúa en el lovastatin hidrolizado para reducir la mitad del ácido carboxílico.

Descubrimiento, bioquímica y biología

Está generalmente aceptado ahora que un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria es una concentración elevated de colesterol del plasma, especialmente colesterol de la lipoproteína (LDL) de la baja densidad. El objetivo es disminuir exceso de niveles de colesterol a una cantidad constante con mantenimiento de la función normal del cuerpo. El colesterol biosynthesized en una serie de más de 25 reacciones enzimáticas separadas que implica inicialmente 3 condensaciones sucesivas de las unidades del acetilo-CoA para formar un carbón 6 compuesto, la coenzima A (HMG CoA) de 3 hydroxy-3-methylglutaryl. Esto se reduce al mevalonate y después se convierte en una serie de reacciones a los isoprenes que son los bloques huecos del escualeno, el precursor inmediato a los esteroles, que cyclizes al lanosterol (un esterol desnaturalizado) y metabolizó más lejos al colesterol. Un número de tentativas tempranas de bloquear la síntesis del colesterol dieron lugar a los agentes que inhibieron tarde en el camino biosintético entre el lanosterol y el colesterol. ¡Una tarifa importante que limita paso en el camino está en el nivel de la enzima microsomal que cataliza la conversión de HMG CoA al acd mevalonic y que se ha considerado ser una blanco primera para la intervención farmacológica para varios years.

La reductasa de HMG CoA ocurre temprano en el camino biosintético y está entre los primeros pasos confiados a la formulación del colesterol. La inhibición de esta enzima podría llevar a la acumulación de HMG CoA, un intermedio soluble en agua que es entonces capaz fácilmente de la metabolización a moléculas más simples. Esta inhibición de la reductasa llevaría a la acumulación de intermedios lipophylic que tienen un anillo formal del esterol.

Lovastatin es el primer inhibidor específico de la reductasa de HMG CoA para recibir la aprobación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. La primera brecha en esfuerzos para encontrar un inhibidor potente, específico, competitivo de la reductasa de HMG CoA ocurrió en 1976 cuando Endo y otros divulgaron el descubrimiento del mevastatin, un metabilito fungicida alto functionalized, aislado de culturas del citrium del penicillium. Mevastatin fue demostrado para ser un inhibidor inusualmente potente de la enzima de la blanco y de la biosíntesis del colesterol. Subsecuente al primer divulga la descripción del mevastatin, esfuerzos fueron iniciados para buscar para la otra reductasa natural de los inhibidores oh HMG CoA. Esto llevó al descubrimiento de un metabilito fungicida nuevo - Lovastatin. La estructura de Lovastatin fue determinada para ser diferente de la del mevastatin por la presencia de 6 grupos del alphamethyl en el anillo del hexahydronaphthalene.

Puntos claves del estudio de la biosíntesis de Lovastatin:-

Lovastatin se abarca de 2 cadenas del polyketide derivadas del acetato que sean 8 - y 4 - carbones juntados de largo en la manera head to tail.

derivan a 6 grupos del alphamethyl y al grupo metílico en la cadena lateral de 4 carbones del grupo metílico de metionina, y

agregan a 6 grupos del alphamethyl antes del encierro de los anillos.

Esto implica que el lovastatin es un compuesto único sintetizado por terreus del A. y que el mevastatin no es un intermedio en su fornmation.

Camino biosintético del colesterol

Reacción de la reductasa de HMG CoA

Biosíntesis -- Ciclización catalizada Diels-Aliso

¡La formación in vitro de una lactona del triketide usar una proteína genético-modificada derivada a partir el 6 de synthase del deoxyerythronolide B ha sido demonstrated. La estereoquímica de la molécula apoya la idea intrigante que una reacción enzima-catalizada del Diels-Aliso puede ocurrir durante el montaje de la cadena del polyketide. Aparece así que las reacciones biológicas del Diels-Aliso se pueden accionar por la generación de sistemas reactivos del trieno en una superficie de la enzima.

Biosíntesis - usar Acyltransferase amplio específico

Se ha encontrado que un acyltransferase dedicado, LovD, está codificado en el camino biosintético del lovastatin. LovD tiene una especificidad amplia del substrato hacia el portador del acil, el substrato del acil y el aceptador del acil del decalin. ¡Cataliza eficientemente la transferencia del acil de thoesters de la coenzima A o de los tioésteres de N-acetylcysteamine (SNAC) al monacolin J.

La biosíntesis de Lovastatin es coordinada por dos el tipo iterativo síntesis del polyketide de I y enzimas accesorias numerosas. Nonketide, el precursor biosintético intermedio de Lovastatin, es montado por el megasynthase por aguas arriba LovB (también conocido como synthase del nonaketide del lovastatin), el enoylreductase LovC, y las oxigenasas CYP450. La unidad de cinco carbones que la cadena lateral es sintetizada por LovF (también conocido como synthase del diketide del lovastatin) con un solo diketide de la condensación experimenta la metilación y la adaptación reductor por los dominios catalíticos individuales de LovF para rendir un tioéster del α-S-methylbutyryl covalente atado al brazo del phosphopantetheine en el dominio de la proteína de portador (ACP) del acil de LovF. Se codifica en el racimo del gene 46kDa una proteína, LovD, que fue identificado inicialmente como homólogo de la esterasa. LovD, que fue identificado inicialmente como homólogo de la esterasa. LovD fue sugerido para catalizar el paso pasado de la biosíntesis del lovastatin ese regioselectively los transacylates el grupo del acil de LovF al grupo de hidróxido C8 del Nonaketide para rendir Lovastatin.

Síntesis total

¡Un bulto importante de trabajo en la síntesis de Lovastatin fue hecho por M. ¡ Hirama sintetizó Compactin y utilizó uno de los intermedios para seguir una diversa trayectoria para conseguir a Lovastatin. La secuencia sintética se demuestra en los esquemas abajo. La γ-lactona fue sintetizada usar la metodología de Yamada que comenzaba con el ácido aspártico. La abertura de la lactona fue hecha usar methoxide del litio en metanol y entonces sililación para dar una mezcla separable de la lactona que comenzaba y del éter del silil. El éter del silil en el hydrogenolysis seguido por la oxidación de Collins dio el aldehino. La preparación de Stereoselective de (E, E) - dieno fue lograda por la adición de anión fenilo de la sulfona transporte-crotyl, seguida por el amortiguamiento con Ac2O y la eliminación reductor subsecuente del acetato de la sulfona. La condensación de esto con el anión del litio del methylphosphonate dimethyl dio 1.Compound compuesto 2 fue sintetizada según las indicaciones del esquema en el procedimiento sintético. Los compuestos 1 y 2 entonces fueron combinados juntos usar el hidruro de sodio 1.3eq en THF seguido por el reflujo en el clorobenceno por 82 horas debajo del nitrógeno para conseguir el enone 3.

Las reacciones orgánicas simples fueron utilizadas para conseguir a Lovastatin según las indicaciones del esquema.

Síntesis de los compuestos 1 y 2

Síntesis del lovastatin

Farmacología y dosis

considera también: Statin

El modo de acción de statins es inhibición de enzimas de la reductasa de HMG-CoA. Esta enzima es necesitada por el cuerpo para hacer el colesterol.

Lovastatin hace el colesterol ser perdido de LDL, pero también reduce la concentración de circular partículas de LDL (lipoproteína de la baja densidad). La concentración de Apolipoprotein B baja substancialmente durante el tratamiento con lovastatin. La capacidad de Lovastatin de bajar LDL es probablemente debido a una reducción en VLDL, que es un precursor a LDL. También, Lovastatin puede aumentar el número de receptores de LDL en la superficie de las membranas celulares, y aumenta así la avería de LDL.

Lovastatin puede también producir leve para moderar aumentos en HDL, y para slight para moderar disminuciones de los triglicéridos . Ambos efectos son típicamente beneficiosos a un paciente con un perfil pobre del lípido.

El lovastatin y su metabilito del b-hydroxyacid están limitados alto (el >95%) a las proteínas humanas del plasma. ¡Los estudios animales demostraron que el lovastatin cruza el barriers.< blood-brain y placentario! -- --> Los pacientes mayores, o ésos con la escasez renal pueden tener concentraciones más altas del plasma de lovastatin después de la administración y pueden requerir una dosis más baja. La dosis que comienza recomendada generalmente es el magnesio 20 una vez al día dado con la comida de tarde, y la gama de la dosis es el magnesio 10-80 al día en un de dósis simple, o dividido en dos dosis.

Efectos secundarios

Lovastatin está generalmente bien tolerado. Lovastatin, y todas las drogas del statin, pueden causar raramente el Myopathy o el Rhabdomyolysis . Ésta puede ser si no dolor o debilidad reconocido y tratado a tiempo, y tan cualquier inexplicado de músculo peligroso para la vida mientras que en lovastatin se debe mencionar puntualmente al doctor que prescribe.

Interacciones de droga

Como con todas las drogas del statin, el jugo de consumición del pomelo durante terapia aumenta el riesgo de efectos secundarios serios. El jugo de pomelo inhibe el CYP3A4, y disminuye así el metabolismo de statins, aumentando sus concentraciones del plasma.

Lovastatin en el magnesio de 20 de las dosis más arriba por día no se debe utilizar conjuntamente con el Gemfibrozil o la otra niacina de Fibrates, o el Cyclosporin . Esto está debido a el riesgo perceptiblemente creciente de Rhabdomyolysis .

Información de la farmacopea

Las tabletas de Lovastatin se preservan en el pozo cerrado, envases resistentes a la luz. Protegido contra luz y almacenado en un lugar fresco o en la temperatura ambiente controlada.

Las tabletas de Lovastatin se prueban para la disolución y el análisis según el USP.

Límite para la disolución - no menos el que 80% (q) de la cantidad etiquetada de Lovastatin se disuelve en 30 minutos.

Límite para el análisis - cada tableta contiene no menos el que 90% y no más que 110% de la cantidad etiquetada de Lovastatin, probada por el análisis de HPLC.

La materia prima de Lovastatin contiene 5 impurezas - A, B, C, D y E (como se muestra abajo).

Marcas de fábrica

Mevacor®
Advicor® (como combinación con la niacina )
Altocor®
Altoprev®
Statosan® (Atos Pharma)

Ver también

Arroz rojo de la levadura

Notas al pie de la página

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Zenithic

Lovastatin

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