Tratamiento

INTRODUCCIÓN - metaplasia mieloide agnogénica (AMM, llamado myelofibrosis idiopático crónico (CIMF) en la clasificación del WHO y myelofibrosis primario por el grupo de trabajo internacional encendido La investigación y el tratamiento del Myelofibrosis), es una de las enfermedades myeloproliferative crónicas. Además de AMM, el grupo incluye thrombocythemia esencial (ET), y el polycythemia vera (PV), que puede experimentar la transformación retrasada de la enfermedad en un estado fibrótico llamado metaplasia mieloide postthrombocythemic (PTM) y metaplasia mieloide postpolycythemic (PPM), respectivamente. Los índices de conversión después de que 10 a 20 años de enfermedad sean el menos de 5 por ciento para Y y el aproximadamente 10 a 20 por ciento para el picovoltio. AMM, el PPM, y PTM todos se refieren como myelofibrosis con la metaplasia mieloide (MMM).

El proceso primario de la enfermedad en AMM es un desorden hematopoyético clónico de la célula de vástago que da lugar al myeloproliferation crónico y a la hiperplasia megakaryocytic anormal. El proceso secundario de la fibrosis de la médula (BMF) es el resultado de la proliferación fibroblástica del nonclonal y la hiperactividad inducida por factores de crecimiento vertió anormalmente de megakaryocytes clonally ampliados. BMF es el sello de AMM y contribuye a la hematopoyesis deteriorada que ése lleva a la anemia severa. Además de BMF y de anemia, los pacientes con AMM han marcado grados de esplenomegalia, de hematopoyesis extramedular, y de síntomas constitucionales severos. Similar a la situación con otras enfermedades de la célula de vástago, la única modalidad del tratamiento con potencial curativo en AMM implica el trasplante hematopoyético allogeneic de la célula. El resto de las estrategias actuales del tratamiento son paliativas.

Este asunto repasará el tratamiento de AMM. Una descripción de los desordenes myeloproliferative, tan bien como discusiones de mecanismos patogénicos, las manifestaciones clínicas, y diagnosis de AMM se discute por separado. (Véase el " Descripción del disorders" myeloproliferative; y ver el " Manifestaciones y diagnosis clínicas del " idiopático crónico del myelofibrosis (myelofibrosis primario, metaplasia mieloide agnogénica); y ver el " Mecanismos patogénicos en " idiopático crónico del myelofibrosis (myelofibrosis primario, metaplasia mieloide agnogénica);).

PRONÓSTICO - la mayoría de los pacientes con el presente de AMM con anemia, la esplenomegalia marcada, la saciedad temprana, y síntomas hypercatabolic incluyendo la fatiga severa, fiebre de la calidad inferior, noche sudan, y pérdida de peso. Durante su curso clínico, la mayoría de los pacientes experimentan masivo hepatosplenomagaly junto con la anemia progresiva que requiere transfusiones rojas frecuentes del glóbulo. La hipertensión porta puede ocurrir debido a la esplenomegalia marcada o a la obstrucción intrahepática. En algunos pacientes, la hematopoyesis extramedular (EMH) se convierte alrededor de la columna espinal, causando la compresión de la cuerda, o en la cavidad pleural y peritoneal, causando la efusión o ascitis pleural, respectivamente.

En un estudio epidemiológico de pacientes dentro del condado de Olmsted, la tarifa de supervivencia de tres años era el 52 por ciento. Los resultados similares han sido observados por otros. En una serie, los factores de riesgo para la supervivencia disminuida incluyeron la edad avanzada (años >60), la hepatomegalia, la pérdida de peso, la anemia (hemoglobina <10 gm/dL), la leucocitosis (cuenta blanca >30,000/microL del glóbulo), la leucopenia (WBC <4000/microL), circulando las ráfagas (el por ciento >2), la trombocitopenia (cuenta de plaqueta <150,000/microL) y el karyotype anormal. En cambio, la esplenomegalia y el grado de fibrosis de la médula no afectaron a supervivencia.

Un sistema de sonorización pronóstico simplificado fue ideado, basado sobre los dos resultados siguientes: Cuenta blanca <4000/microL o >30,000/microL del glóbulo del g/dL de la hemoglobina <10

Las supervivencias medianas eran 93, 26, y 13 meses para ésos con ningunos (poco arriesgado), uno (riesgo intermedio), o ambos (de riesgo elevado) factores de riesgo pronósticos adversos, respectivamente.

En una cohorte de la clínica de Mayo de 160 pacientes con los años de edad de AMM <60, ideamos un sistema de sonorización pronóstico basado en los tres resultados pronósticos adversos siguientes: Cuenta blanca <4000/microL del glóbulo del g/dL de la hemoglobina <10 o cuenta de plaqueta de >30,000/microL <100,000/microL

Las supervivencias medianas eran 155, 69, y 24 meses para ésos con cero, una, o 2 de estas características adversas.

Varios otros estudios han divulgado parámetros pronósticos similares en AMM. Algunos informes han identificado a otros calculadores para la supervivencia peor incluyendo síntomas constitucionales, anormalidades citogenéticas clónicas, aplasia de la eritropoyesis disminuida o del glóbulo rojo, niveles crecientes del plasma del receptor (IL) soluble interleukin-2, y fibrosis avanzada de la médula. En una serie de 47 pacientes, por ejemplo, el 32 por ciento tenía anormalidades clónicas; estos pacientes tenían una supervivencia mediana mucho más corta que ésos con los cromosomas normales (30 meses contra no alcanzado en seis años).

Criterios de la respuesta - además del servicio como parámetros pronósticos, los cambios en estas características enfermedad-relacionadas (eg., anemia, esplenomegalia, los síntomas constitucionales, WBC y las cuentas de plaqueta) se pueden utilizar para evaluar respuesta al tratamiento.

Pacientes de la edad del trasplante - las variables pronósticas en los estudios antedichos fueron determinadas en todos los pacientes, la mayor parte de quién estaban sobre la edad de 55 y no los candidatos al trasplante hematopoyético allogeneic de la célula (allo-HCT). Esta edición fue abordada en un informe de 123 pacientes con AMM bajo edad de 55, que pudieron ser candidatos a allo-HCT. Este subgrupo, representando a aproximadamente 25 por ciento de todos los pacientes con AMM, tenía una supervivencia mediana de 11 años, tres años más largo que el grupo poco arriesgado conocido arriba. Tres factores predijeron supervivencia pobre en estos pacientes más jovenes: Los síntomas constitucionales del g/dL de la hemoglobina <10 (la fiebre, suda, pérdida de peso) circulando arruinan el por ciento >1

La supervivencia mediana era 15 y 3 años para ésos sin o un factor adverso contra factores dos o más adversos, respectivamente.

TRATAMIENTO - actualmente, el trasplante hematopoyético allogeneic de la célula (allo-HCT) constituye la única modalidad del tratamiento con un potencial curativo en AMM. Otras modalidades que se han empleado con éxito incluyen los andrógenos, la quimioterapia, el hydroxyurea, el anagrelide, el splenectomy, la radioterapia al bazo, y la talidomida.

Allogeneic HCT - Allo-HCT se ha limitado tradicionalmente a los pacientes debajo de la edad de 60 años y a los que tienen un donante HLA-idéntico del hermano, aunque haya estado aumentando uso de donantes relacionados sin relación y unidos mal emparejados. (Véase el " Selección dispensadora de aceite para el transplantation" hematopoyético de la célula;).

Además de la disponibilidad limitada de donantes, otros problemas se asociaron a allo-HCT incluyen una alta mortalidad trasplantar-relacionada debido a las complicaciones tales como enfermedad aguda y crónica del injerto-contra-anfitrión (GVHD). Por una parte, las respuestas a las infusiones dispensadoras de aceite del linfocito en los pacientes que recaen después de allo-HCT sugieren la presencia de a injerto-contra efecto del myelofibrosis en este desorden. (Véase el " Manifestaciones y diagnosis clínicas del disease" agudo del injerto-contra-anfitrión; y ver el " Manifestaciones y diagnosis clínicas del disease" crónico del injerto-contra-anfitrión;).

La mayoría de los informes de allo-HCT en AMM han incluido a una pequeña cantidad de pacientes. Además, la edad mediana era generalmente cerca de 40; esto representa un pequeño subconjunto de pacientes, desde el solamente 17 por ciento de ésos con AMM presente antes de la edad de 50.

Un estudio de la sociedad francesa del trasplante de la médula describió a 12 pacientes con AMM (edad media 40 años), 10 de quién había sido esplenectomizada. Todo sino uno de los donantes era un hermano HLA-idéntico. Engraftment ocurrió en 11, el grado II-IV GVHD agudo en 10, y GVHD crónico extenso en cuatro. En una carta recordativa mediana de 25 meses, las supervivencias totales y acontecimiento-libres de cuatro años estimadas eran el 71 y 59 por ciento, respectivamente.

Un informe de Seattle describió allo-HCT en 56 pacientes (edad media 43, gama: 10 a 66 años) con AMM o la fase gastada de polycythemia vera o de thrombocythemia esencial. La supervivencia total de tres años estimada era el 58 por ciento para el grupo entero y el 76 por ciento para ésos condicionados con la dosis apuntada busulfan más ciclofosfamida. La mortalidad relacionada tratamiento de 100 días era el 14 por ciento.

Un tercer estudio incluyó a 55 pacientes con AMM (edad mediana 42 años) que experimentó allo-HCT, el 90 por ciento de las cuales engrafted. La supervivencia total en cinco años era el 47 por ciento; 22 pacientes (el 40 por ciento) alcanzaron una remisión histohematologic completa (IE, remisión hematológica completa más la desaparición de la fibrosis del tuétano). Las supervivencias de cinco años del 83, 43, y 31 por ciento fueron consideradas en los grupos bajos, intermedios, y de riesgo elevado, según lo definido arriba (véase el " Prognosis" sobre). Los calculadores de la supervivencia en cinco años eran g/dL de la hemoglobina >10 y la ausencia de osteomyelosclerosis; los calculadores de la falta eran karyotype pretransplant anormal, ausencia del grado II a IV GVHD agudo, y la edad >45 en el trasplante.

Se ha concluido que los pacientes jovenes con características dos o más adversos (IE, g/dL de la hemoglobina <10, síntomas constitucionales, anormalidad citogenética aislada, o el por ciento de las ráfagas >1) se deben considerar para HCT poco después de la diagnosis. Para los pacientes poco arriesgados, que pudieron vivir 10 a 15 años con el tratamiento de apoyo, pero pudo tener una mortalidad trasplantar-relacionada por lo menos del 8 por ciento, la respuesta no está todavía clara. Hasta que la información adicional esté disponible, una estrategia sugerida es ofrecer el trasplante al 3ultimo grupo cuando aparece un factor de riesgo adverso.

Aunque el estudio antedicho observara una supervivencia total de cinco años estimada poste-trasplantar del 14 por ciento para los pacientes 45 años de edad, un informe preliminar de Seattle indicó índices sanos de cinco años de tres y de supervivencia del 63 y 50 por ciento, respectivamente, para los pacientes en esa gama de edad.

Los estudios de la inicial despertaron una inquietud que el engraftment sería retrasado en el tuétano seriamente fibrótico. Sin embargo, las observaciones antedichas sugieren que el engraftment no sea un problema en la mayoría de los pacientes con MMM. Esto está en armonía con un estudio que comparó el resultado después de que HCT en 33 pacientes con myelofibrosis severo a 33 emparejara controles sin myelofibrosis; no había diferencia significativa entre los dos grupos en parámetros del engraftment. Semejantemente, la información preliminar de Seattle no indicó ninguna ventaja o desventaja significativa del splenectomy en resultado del posttransplantation.

  Nonmyeloablative HCT allogeneic - un número de estudios han divulgado sobre el uso acertado de HCT allogeneic después de la reducir-intensidad que condicionaba en pacientes con AMM. En una serie de 21 pacientes, la mortalidad tratamiento-relacionada era el cero y 16 por ciento en 100 días y un año, respectivamente. Terminar la remisión histopatológica fue alcanzado en el 75 por ciento, con supervivencias totales y sanas de tres años estimadas del 84 por ciento.

HCT autólogos - HCT autólogo usar el rescate periférico de la célula de vástago de la sangre que seguía la sola quimioterapia myeloablative del agente con busulfan se ha intentado en 21 pacientes con MMM avanzado (IE, anemia, trombocitopenia, neutropenia, esplenomegalia sintomática, y/o los síntomas enfermedad-relacionados inadecuado controlados). Había 6 muertes, 3 de causas de la no-recaída. En una carta recordativa mediana de 390 días, la supervivencia actuarial de dos años estimada era el 61 por ciento. Las respuestas fueron observadas en 10 de 17 pacientes anémicos y 4 de 8 pacientes con trombocitopenia, mientras que la esplenomegalia sintomática mejoró en 7 de 10 pacientes. La posterior investigación de este acercamiento aparece autorizada.

Andrógenos - tratan a los pacientes que no son candidatos a allo-HCT palliatively. La combinación de una preparación del andrógeno (fluoxymesterone, Halotestin, 10 magnesio PO dos veces por día) y de un corticoesteroide (prednisona 30 mg/día PO) mejora anemia en algunos pacientes. Después de un mes de la terapia, el tratamiento con fluoxymesterone se continúa en respondedores y se afila el corticoesteroide.

Todos los pacientes trataron con los andrógenos deben tener supervisión periódica de las pruebas de función hepática y los hombres deben ser defendidos para el cáncer de próstata (examinación y medida rectales digitales del antígeno específico de la próstata del suero) antes de iniciar terapia. Los efectos secundarios virilizing de este programa del tratamiento se deben acentuar por adelantado a los pacientes femeninos.

En nuestra experiencia, aproximadamente una mitad de los pacientes responde a los andrógenos, aunque las tarifas que variaban a partir el 29 a 57 por ciento se hayan divulgado. En una serie de 23 pacientes, la tasa de respuesta era el 92 por ciento en ésos con los cromosomas normales comparados al 22 por ciento en ésos con anormalidades cromosómicas. Los no respondedores eran más probables haber comprometido seriamente hematopoyesis, como evidenciado por la presencia de trombocitopenia, la supresión eritroide en estudios ferrocinéticos, y la carencia de la actividad en médula explora.

En un estudio controlado de 24 pacientes con la enfermedad myeloproliferative crónica (más de una mitad de quién tenía myelofibrosis), una buena respuesta al fluoxymesterone, 30 mg/día, fue considerada en 4 de 14 (el 29 por ciento) comparados a ningunas buenas respuestas en el brazo de control. Como en el estudio sobre-conocido, los no respondedores eran más probables que los respondedores tener eritropoyesis eficaz reducida.

Los pacientes que no pueden responder a una preparación androgénica pueden responder a otra, tales como oxymetholone o una de las preparaciones inyectables de la testosterona. (Véase el " Tratamiento de la testosterona del hypogonadism" masculino;, sección en preparaciones de la testosterona). Las respuestas pueden no ocurrir hasta después por lo menos de tres meses del tratamiento.

Terapia de apoyo para la anemia - transfusiones periódicas del glóbulo rojo apoyan a los pacientes anémicos que no responden a la terapia del andrógeno generalmente. La hemosiderosis secundaria de la transfusión de sangre crónica se puede paliar por el uso de la terapia de la quelación. (Véase el " Planchar los síndromes de la sobrecarga con excepción de hemochromatosis" hereditario;, sección en terapia de la quelación).

Otras modalidades se han intentado con éxito variable: La eritropoyetina o el darbepoietin no ha sido generalmente acertado en el alivio de la anemia asociada a AMM, aunque otras hayan divulgado respuestas, lo más a menudo posible en los pacientes que no requerían la ayuda del transfusional y/o ésos con los niveles inadecuado bajos de la eritropoyetina del suero. Algunos pacientes responden al mg/día del danazol (200 a 800), en nuestra experiencia y la de otras. El aproximadamente 25 a 50 por ciento de pacientes anémicos experimenta una reducción en el requisito de la transfusión después de splenectomy (véase el " Splenectomy" " del belowsee; Splenectomy" debajo). la anemia hemolítica autoinmune Coombs-positiva se ha descrito en AMM; responde generalmente a la prednisona en una dosis de 40 mg/m2 por el día PO.

Los mecanismos inmunes también pueden deteriorar eritropoyesis. Cyclosporine se ha empleado en pacientes ocasionales con AMM, anemia severa, y los defectos inmunes que no responden a la prednisona. Una serie evaluó diez pacientes con MMM y anemia esteroide-resistente; ocho demostrados la evidencia de defectos inmunes. Tres respondieron a un curso de seis meses del cyclosporine (5 mg/kg PO dos veces por día).

Quimioterapia - la quimioterapia en AMM se utiliza para disminuir el grado de hepatosplenomegalia con la mejora acompañante en ascitis, dolor y/o cytopenias, para relevar síntomas constitucionales tales como pérdida de la fiebre y de peso, o reducir el thrombocytosis sintomático. En la serie de la clínica de Mayo de pacientes con AMM que recibía la quimioterapia, una reducción significativa en tamaño esplénico con la relevación de los síntomas de la presión ocurrió en el 70 por ciento de pacientes. Las respuestas duraron un punto medio de 4.5 meses y el solamente 16 por ciento de pacientes obtenidos sostuvo la relevación sintomática. La toxicidad era cesación común y a menudo hecha necesario del tratamiento.

Busulfan (Busulfex, Myleran; comenzando mg/día PO de la dosis 2 a 4) y han utilizado a otros agentes que alquilizaban en el pasado. Sin embargo, los pacientes con AMM son inusualmente sensibles a estos agentes, que pueden dar lugar a cytopenias prolongados y severos incluso después se ha continuado la terapia.

Un estudio italiano empleó a agente que alquilizaba melphalan (Alkeran) en las dosis reducidas (magnesio inicial PO de la dosis 2.5 tres veces/semana que aumenta a una dosis máxima de 2.5 mg/día) en 104 pacientes con AMM y esplenomegalia, anemia transfusión-dependiente, leucocytosis, y/o thrombocytosis. Pretrataron a todos los pacientes elegibles con el danazol (200 mg/día) o la prednisona (0.25 mg/kg por día) por lo menos dos meses. Las respuestas fueron observadas en 66 de 99 pacientes evaluable a la vez mediana de 6. El tamaño, la leucocitosis, y el thrombocytosis esplénicos fueron normalizados en el 23, 86, y 93 por ciento, respectivamente. La anemia mejoró en 12 de 20 pacientes seriamente anémicos que no requerían la transfusión; de los 16 pacientes que requerían la transfusión, seises sintieron bien a la independiente de la transfusión. La toxicidad hematológica era común, pero era reversible en todos los pacientes continuando o reduciendo el tratamiento. Sin embargo, el leukemogenicity potencial de este agente ha templado nuestro entusiasmo para su uso en este desorden.

  Hydroxyurea - debido a su utilidad demostrada en los otros desordenes myeloproliferative crónicos (eg., la leucemia mielógena crónica, picovoltio, y Y), el hydroxyurea se ha convertido en el agente de la opción para tal tratamiento. Hydroxyurea puede dar lugar a una reducción de tamaño del bazo y/o el control del thrombocytosis y a leucocitosis en algunos pacientes con AMM. En una serie de 59 pacientes con una enfermedad myeloproliferative crónica (10 con AMM) y thrombocytosis, la terapia crónica con hydroxyurea redujo la cuenta de plaqueta menos que 500,000/microL en seises de los diez con AMM (y sobre el 80 por ciento de ésos con el picovoltio o Y). En otro informe de los mismos autores, el hydroxyurea también redujo el grado de fibrosis de la médula en estos pacientes.

Aunque la dosis que comienza sugerida para el hydroxyurea en el picovoltio y Y sea 15 mg/kg por el día PO (dosis diaria del adulto medio del magnesio 500 dos veces por el día PO), la dosis inicial en AMM avanzado deba ser mucho más baja, dado la presencia de cytopenias en muchos pacientes. Una dosis oral que comienza del magnesio 500 a 1000 cada otro día, con modificaciones de la dosis dependiendo de resultados de las cuentas de sangre frecuentes y del estado clínico del paciente, parecería ser el acercamiento más prudente bajo estas circunstancias.

Splenectomy - la esplenomegalia, a menudo masivo y ocupando una porción grande del abdomen, está presente en virtualmente todos los pacientes con AMM. El retiro quirúrgico de tales bazos se considera para los pacientes que tienen esplenomegalia sintomática según lo manifestado por malestar mecánico, episodios recurrentes del infarto esplénico, anemia transfusión-dependiente, trombocitopenia refractaria, síntomas hypercatabolic, o la hipertensión porta. (Véase el " Manifestaciones y diagnosis clínicas del " idiopático crónico del myelofibrosis (myelofibrosis primario, metaplasia mieloide agnogénica);, sección en esplenomegalia).

Evidencia preoperativa del laboratorio de la coagulación intravascular diseminada de calidad inferior (el monómero de la fibrina y el D-dimero solubles positivos del plasma >500 microg/L) pueden aumentar el riesgo de sangría perioperative, y se recomienda que la operación esté pospuesta hasta que se corrijan estas anormalidades. En los centros experimentados, la tarifa de mortalidad del procedimiento debe ser menos de el 10 por ciento, a condición de que la operación es conducida por un cirujano mayor experimentado, que presta la atención meticulosa a alcanzar de hemostasis.

Dado las complicaciones que se pueden asociar a quitar un bazo masivo agrandado (véase abajo), un informe inicial describió éxito con el splenectomy del subtotal en tres pacientes. Se requiere más experiencia antes de que este acercamiento pueda ser recomendado.

Dos series divulgadas grandes analizaban las indicaciones para y la eficacia del splenectomy en AMM en 321 publicó a casos y a 314 pacientes en una sola institución, respectivamente. Los resultados siguientes fueron observados: Las indicaciones principales para el procedimiento eran anemia transfusión-dependiente (el 25 por ciento) y la esplenomegalia sintomática (el 49 por ciento) la frecuencia de la mejora en una serie era el 97 por ciento para la esplenomegalia dolorosa, el 83 por ciento para la hipertensión porta, el 70 por ciento para la anemia, y el 56 por ciento para la trombocitopenia. Sin embargo, las mejoras de largo plazo eran menos comunes en la segunda serie, con valores respectivos del 49, 40, 50, y 30 por ciento, respectivamente. La mortalidad operativa después de que el splenectomy fuera el 7.5 a 9 por ciento, levantándose al 26 por ciento después de tres meses; la morbosidad operativa era el 31 a 46 por ciento. Los pacientes en el riesgo más grande para la muerte perioperative eran ésos con el peso del bazo que excedía g 2000 o una cuenta de plaqueta menos que 70,000/microL. En la segunda serie, la mortalidad operativa estaba en el radio de acción de 5.6 por ciento, con una morbosidad perioperative del 25 por ciento. El thrombocytosis de Postsplenectomy de >450,000 y de >1,000,000/microL ocurrió en el 29 y 5 por ciento de pacientes, respectivamente, y fue asociado perceptiblemente a trombosis postoperatoria y a supervivencia disminuida. No había evidencia de un efecto del splenectomy en la supervivencia, los valores medianos para la cual eran 13 y 19 meses después de la cirugía en las dos series. Las causas de la muerte principales no relacionadas con la cirugía eran infección, acontecimientos cardiacos o trombóticos, sangría, y la transformación leucémica (que ocurrió en el 11 a 16 por ciento de pacientes).

  Complicaciones - el Splenectomy no es un procedimiento trivial en AMM y se asocia a complicaciones postoperatorias y de más largo plazo inmediatas. Las complicaciones postquirúrgicas incluyen la sangría intrabdominal, el absceso subfrénico, la sepsia, el thrombocytosis extremo que se pueden asociar a trombosis (eg., movimiento, émbolo pulmonar, trombosis de la vena porta), y la hepatomegalia acelerada en el 16 a 24 por ciento de debido a empeorar la metaplasia y/o la pérdida mieloides hepáticas de secuestro esplénico de precursores mieloides no maduros. El thrombocytosis y la hepatomegalia se pueden controlar transitorio con plateletpheresis, el hydroxyurea (que comienza el magnesio PO de la dosis 500 tres veces por día) o el cladribine (una administración intravenosa de dos horas de 0.14 mg/kg por el día por cinco días).

Según lo observado arriba, el splenectomy se realiza a menudo en un intento por reducir los requisitos extremadamente altos de la transfusión asociados al secuestro esplénico. La pregunta se ha planteado referente al efecto potencial del splenectomy en la eliminación de un sitio importante de la eritropoyesis (extramedular), de tal modo empeorando requisitos de la transfusión. La información siguiente puede ser provechosa en tomar esta decisión: Los bazos masivo agrandados, incluso con grados significativos de eritropoyesis, también exhiben grados significativos de secuestro esplénico y de eritropoyesis ineficaz. El requisito de la transfusión para un adulto sin eritropoyesis eficaz (como en anemia aplástica severa o aplasia puro del glóbulo rojo) es generalmente dos a tres unidades de glóbulos rojos llenos cada dos semanas. Así, un requisito crónico de la transfusión en un paciente nonbleeding con AMM mayor de tres unidades de glóbulos rojos cada dos semanas indica que el bazo no es un " effective" fuente de producción del glóbulo rojo.

Otra inquietud se ha despertado que es la facilitación potencial de la transformación leucémica después del splenectomy. La preocupación de estos investigadores fue basada en una serie retrospectiva de pacientes esplenectomizados comparados a un " control" grupo de pacientes que no habían experimentado el splenectomy. En nuestra experiencia, es los pacientes imposibles del caso-fósforo que están necesitando splenectomy. Sin embargo, la histopatología esplénica puede ayudar en la determinación del curso del poste-splenectomy de la enfermedad. Así, la presencia de infartos esplénicos microscópicos, un patrón del predominio no maduro del granulocyte, o la detección de un karyotype esplénico anormal fueron encontrados para ser asociados perceptiblemente al poste-splenectomy disminuido de la supervivencia.

Radioterapia

  Irradiación esplénica - la irradiación esplénica (SI) proporciona (tres a seis meses) una ventaja transitoria y puede generalmente ser apropiada para los pacientes que son candidatos quirúrgicos pobres. En nuestra serie de 23 pacientes con MMM, ocho de quién recibieron cursos múltiples del SI, el 94 por ciento de cursos dieron lugar a una reducción objetiva en tamaño esplénico y la relevación sintomática; la duración mediana de la respuesta era seis meses. La dosis mediana del SI por curso era 2.8 GY, administrados en un punto medio de 7. El cytopenia significativo ocurrió en el 32 por ciento de cursos, y la pancitopenia peligrosa para la vida después de un solo curso del SI ocurrió en seis pacientes (el 26 por ciento), dando por resultado sepsia o hemorragia fatal en tres. Nueve pacientes experimentaron el splenectomy subsecuente con una mortalidad perioperative del 11 por ciento; tres de éstos requirieron el reexploration para la sangría postoperatoria.

Otros centros han utilizado las dosis totales del SI de hasta sólo 0.15 GY y tan arriba como 65 GY, con resultados generalmente excelentes, especialmente si el SI se comienza en pequeñas fracciones de 0.50 GY dadas dos a tres veces por semana, con modificaciones según lo dictado por la situación clínica y obtenido con frecuencia cuentas de sangre. La gama de regímenes se puede ilustrar por los dos informes siguientes: En un estudio retrospectivo de 14 pacientes con MMM trató con el SI para los síntomas debido a la esplenomegalia, dosis se extendió a partir del 7 a 24 GY. La relevación de síntomas fue alcanzada en todos los pacientes, con el 30 a 70 por ciento de reducción en tamaño esplénico. Los efectos secundarios eran suaves y no requirieron la interrupción del tratamiento, aunque cuatro pacientes desarrollaran anemia severa. En otra serie, trataron a 17 pacientes con CML o MMM con el SI a una dosis total de 0.15 a 16 GY, con las fracciones dadas solamente dos a tres épocas por semana. Catorce de 19 cursos dados para el dolor esplénico produjo una relevación subjetiva significativa, mientras que 17 de 26 cursos dados para la esplenomegalia obtuvieron por lo menos el 50 por ciento de reducción en tamaño esplénico.

  Otros sitios de la enfermedad - la radioterapia es extremadamente acertada en la gerencia de focos sintomáticos de la hematopoyesis extramedular (EMH), incluyendo la médula espinal, las cavidades peritoneales y pleurales, los ámbitos de especial importancia del dolor óseo debido al sarcoma granulocytic (chloroma) o al periostitis, y el tratamiento del entero-pulmón para la hipertensión pulmonar. (Véase el " Características, diagnosis, y pronóstico clínicos del leukemia" mieloide agudo;, sección en presentaciones extramedulares/sarcoma Granulocytic).

Los programas específicos del tratamiento que se han empleado con éxito incluyen: En cuatro pacientes con paraspinal o EMH intraspinal, la dosis mediana de la radiación era 1 GY (gama: 1 a 10 GY), entregados en una a cinco fracciones. Dos pacientes con EMH pulmonar y/o pleural que requería el tratamiento recibieron 1.5 GY entregados en una a 10 fracciones. La administración de dosis fraccionarias de la radiación (0.25 Gy/day, con la rotación en los cuatro cuadrantes abdominales, a una dosis total de 5 a 10 GY) es extremadamente eficaz en el tratamiento de las ascitis debido a los implantes peritoneales de EMH. radiación de la Bajo-dosis al hígado (dosis mediana por curso: 1.50 a 10 GY) se ha dado para la hepatomegalia sintomática en 14 pacientes con MMM avanzado. Tal tratamiento se ha encontrado para ser myelosuppressive, proporcionando solamente temporal (punto medio tres meses), y principalmente subjetivo, relevación.

Anagrelide - Anagrelide es un agente oral que tiene un efecto de plaqueta-baja específico en seres humanos, y es capaz de controlar el thrombocytosis asociado al picovoltio y Y. En un estudio, trataron a 17 pacientes con MMM (pacientes incluyendo con myelofibrosis del poste-polycythemia y del poste-thrombocythemia) con anagrelide (el comenzar y las dosis medianas del mantenimiento de 1 mg/día PO) por un período mediano de 2 años. Las cuentas de plaqueta fueron disminuidas en 13, sin cambios en una, y aumentadas de tres pacientes. No se obtuvo ninguna ventaja clínica en ningún paciente en términos de anemia, requisito de la transfusión, o reducción en hepatosplenomegalia. Los números del megakaryocyte de la médula fueron aumentados después de seis meses del tratamiento; ningún paciente tenía un cambio significativo en fibrosis u osteosclerosis de la médula.

Alfa del interferón - la alfa del interferón (IFNa) induce remisiones hematológicas y citogenéticas en la crónico-fase CML, y ha demostrado utilidad adentro Y y el picovoltio. IFNa tiene efectos múltiples en la reducción de la proliferación de los fibroblastos y de las células del progenitor de la médula ines vitro, sugiriendo que puede ser que sea útil en pacientes con MMM.

La eficacia de IFNa se ha evaluado mejor en una serie 54 pacientes con la enfermedad myeloproliferative (picovoltio, Y, y MMM) que fueron tratados con las dosis subcutáneas iniciales de IFNa de cinco millones de IU/day; las ventajas siguientes fueron observadas: El control del thrombocythemia fue considerado en 24 de 24 pacientes con este control de problema del hyperleukocytosis fue considerado en 14 de 14 pacientes por lo menos que una reducción del 10 por ciento en tamaño esplénico fue considerada en 26 de 39 pacientes con la esplenomegalia.

La carta recordativa mediana era 7.3 años y a la hora de la publicación, una mitad todavía participaba en una carta recordativa mediana de 3. El tratamiento bien-fue tolerado generalmente; la toxicidad causó retiro del tratamiento en 7 pacientes (el 13 por ciento). Treinta y nueve de los 54 pacientes mantuvo la respuesta para un punto medio de 39 semanas después del retiro de IFNa; los cursos de la repetición de la terapia en pacientes previamente de respuesta produjeron resultados similares.

Sin embargo, nuestro el propio, así como el ECOG, experiencia con IFNa no ha sido favorable. En una fase II de ensayo implicando a 11 pacientes con el " previamente no tratado; hyperproliferative" MMM, las dosis semanales de hasta 15 millones de unidades de IFNa fue dado para mientras un año. La toxicidad inaceptable de la droga estaba presente en siete de los 11 pacientes, haciendo necesario la discontinuación. No se consideró ningunos cambios beneficiosos en tamaño, fibrosis del reticulin, osteosclerosis, o densidad esplénico del microvessel en ningún paciente.

Talidomida - la talidomida se ha evaluado principalmente en pacientes anterior-tratados con MMM. Las respuestas beneficiosas, que se han considerado en el 20 a 40 por ciento de pacientes, han incluido la desaparición de los síntomas constitucionales, reducción en tamaño esplénico, mejoras en la concentración de la hemoglobina, glóbulo blanco, y cuentas de plaqueta, así como independencia de la transfusión.

En estos estudios, pocos pacientes podían tolerar dosis más arriba de 400 mg/día debido a los efectos secundarios, que incluyeron somnolencia, el estreñimiento, la fatiga, paresthesias, y neutropenia. En un estudio de 63 pacientes, la dosis máximo-tolerada mediana era 100 mg/día y la tarifa de salida acumulativa debido a los efectos secundarios de la droga adversa era el 51 por ciento después de seis meses de la terapia.

En nuestro estudio, la duración mediana del tratamiento era solamente 16 semanas; los resultados preliminares sugirieron que ése el punto bajo que comienza las dosis (IE, 50 mg/día) con una escalada más gradual de la dosis pueda ser como eficaz y más tolerable. Los efectos hematológicos adversos fueron considerados en cuatro de 15 pacientes (eg., thrombocytosis y leucocitosis extrema y hematopoyesis extramedular pericardial con taponamiento clínico).

  Talidomida y prednisona - para mejorar la tolerabilidad de la talidomida, tratamos anticipado a pacientes sintomáticos MMM con la talidomida de la bajo-dosis (50 mg/día PO) más una forma cónica oral de tres meses de la prednisona (que comienza mg/kg PO de la dosis 0.5 de la prednisona por día). Veinte de los 21 pacientes podían terminar el curso de tres meses, con una respuesta clínica objetiva en 13. Las respuestas incluyeron la mejora de la anemia en 13 pacientes, independencia en cuatro, aumentos de la transfusión del glóbulo rojo de la cuenta de plaqueta en seis, y el por ciento >50 disminuye en tamaño esplénico en cuatro. Esta dosis de la talidomida fue tolerada mejor que ésas usadas en estudios anteriores (véase el " Thalidomide" sobre).

La leucocitosis y el thrombocytosis fueron observados en el 38 y 19 por ciento de pacientes, respectivamente; un episodio de la trombosis profunda de la vena fue observado, una complicación que se ha considerado con este agente cuando está utilizada en otros desordenes malos. Los acontecimientos adversos asociados a prednisona eran suaves y transitorios. (Véase el " Complicaciones trombóticas después del tratamiento con talidomida y su analogues").

En una carta recordativa mediana de 25 meses para los 36 pacientes tratados con talidomida en nuestras dos series, la tasa de respuesta de largo plazo total era el 28 por ciento (10 pacientes). Las respuestas durables del tratamiento fueron consideradas para la anemia y la trombocitopenia, pero no para la esplenomegalia.

  Lenalidomide - un número de estudios cooperativos de la fase II están evaluando la utilidad del lenalidomide análogo de la talidomida con o sin prednisona en pacientes con AMM. En un informe, las tasas de respuesta totales eran el 22, 33, y 50 por ciento para la anemia, la esplenomegalia, y la trombocitopenia, respectivamente. Los acontecimientos adversos de los grados 3 o 4 incluyeron neutropenia y trombocitopenia en el 31 y 19 por ciento de pacientes, respectivamente.

Etanercept - el uso del etanercept (Enbrel, 25 semanales SQ del magnesio dos veces), un receptor soluble del factor de necrosis de tumor, dio lugar a la mejora de síntomas constitucionales (eg., la pérdida de peso, noche suda, fatiga, fiebre) en 12 de 20 pacientes evaluable con MMM. Las respuestas objetivas (eg., anemia, trombocitopenia, tamaño del bazo) fueron observadas en cuatro pacientes. La pancitopenia reversible fue observada en un paciente, haciendo necesario la cesación de este agente. La toxicidad era de otra manera suave y tolerada bien.

En un pequeño ensayo de la fase II, la combinación de talidomida, prednisona, y el eternacept alivió síntomas y fue tolerado bien, pero no aparecía ser superior a la talidomida/a la prednisona en términos de valor terapéutico para la anemia, la trombocitopenia, o la esplenomegalia.

Mesylate de Imatinib - hemos conducido un ensayo de la fase II con el mesylate del imatinib del inhibidor de la cinasa de la tirosina en 23 pacientes con MMM. La toxicidad era apreciable, sin ventaja clínica perceptible. En un segundo estudio, 13 de 18 pacientes trataron con este agente demostrado solamente grados de menor importancia de mejora clínica o hematológica.

RECOMENDACIONES

Descripción del pronóstico y del tratamiento - el pronóstico y la necesidad del tratamiento de la metaplasia mieloide agnogénica (AMM) o de los estados fibróticos después del polycythemia vera o del thrombocythemia esencial (metaplasia mieloide postpolycythemic y metaplasia mieloide postthrombocythemic, respectivamente) son fuerte dependientes sobre la presencia o la ausencia de muestras y los síntomas de la enfermedad (eg., anemia, bazo doloroso agrandado, síntomas sistémicos, cytopenias refractarios, thrombocytosis, hipertensión porta, compresión de la cuerda secundarios a los focos de la hematopoyesis extramedular). (Véase el " Manifestaciones y diagnosis clínicas del " idiopático crónico del myelofibrosis (myelofibrosis primario, metaplasia mieloide agnogénica);). En la ausencia de factores pronósticos adversos tales como anemia y síntomas constitucionales, puede haber muy poco necesidad del tratamiento, con una supervivencia prevista superior a 10 años (véase el " Prognosis" sobre). La supervivencia y la calidad de vida se pueden limitar seriamente en este desorden, con una supervivencia prevista tan corta como un año para los pacientes más sintomáticos (véase el " Prognosis" sobre). Mientras que el trasplante hematopoyético allogeneic de la célula (HCT) es el único tratamiento curativo para este desorden, se asocia a una alta mortalidad tratamiento-relacionada, y puede no estar disponible para más viejos pacientes con comorbidities severos y ésos sin un donante conveniente. Con excepción de HCT, todas las otras modalidades disponibles del tratamiento son paliativas, con grados variables de eficacia y de complicaciones tratamiento-relacionadas. Hay pocos ensayos seleccionados al azar que comparan estas modalidades, previniendo nuestra capacidad de dar las recomendaciones fuertes para seleccionar un tratamiento sobre otro.

Trasplante hematopoyético de la célula para pacientes más jovenes con características dos o más adversos (IE, g/dL de la hemoglobina <10, síntomas constitucionales, anormalidad citogenética aislada, o el por ciento de las ráfagas >1) sugerimos que el paciente esté considerado para el trasplante hematopoyético de la célula poco después de la diagnosis (grado 2B). (Véase el " Allogeneic HCT" sobre). Para los pacientes poco arriesgados, que pudieron vivir 10 a 15 años con el tratamiento de apoyo solo, pero pudo tener una mortalidad trasplantar-relacionada por lo menos del 8 por ciento, la respuesta no está todavía clara. Hasta que la información adicional esté disponible, sugerimos HCT para el 3ultimo grupo cuando aparece un factor de riesgo adverso (grado 2C).

Modalidades de apoyo

En la ausencia de HCT allogeneic como opción terapéutica, sugerimos el uso de uno o más de las modalidades paliativas siguientes para el paciente sintomático (grado 2C). Para cada uno de los agentes enumerados abajo, es el síntoma para los cuales el agente es el más eficaz se observa entre paréntesis. Andrógenos, transfusiones de sangre del danazol (anemia) con o sin los agentes que alquilizan de Hydroxyurea de la eritropoyetina (anemia) (esplenomegalia, thrombocytosis, leucocitosis) (esplenomegalia, thrombocytosis, leucocitosis) talidomida y radioterapia esplénica de la irradiación de Etanercept de la prednisona (síntomas sistémicos, anemia, esplenomegalia, cytopenias refractarios) (síntomas sistémicos) (esplenomegalia dolorosa) (áreas sintomáticas de la hematopoyesis, de la compresión extramedulares de la cuerda)

  Splenectomy - el Splenectomy se puede considerar en pacientes seleccionados con un bazo doloroso agrandado, anemia y otros cytopenias refractarios, y/o los grados severos de hipertensión porta. Este procedimiento lleva una mortalidad y una morbosidad operativas muy altas, y no se debe emprender ligeramente .