El Paclitaxel es un inhibidor de Mitotic usado en quimioterapia del cáncer . Fue descubierto en un programa del Instituto Nacional del Cáncer en el instituto del triángulo de la investigación en 1967 cuando la pared de Monroe E. Wani lo aislaron de la corteza del árbol del tejo pacífico, brevifolia de la taxus y lo nombró “taxol”. Cuando fue desarrollado comercialmente por el Bristol-Myers Squibb (BMS) que el nombre genérico fue cambiado al “paclitaxel” y el compuesto de BMS se vende bajo marca registrada “Taxol®”.

Paclitaxel ahora se utiliza para tratar a pacientes con el pulmón, el ovárico, el cáncer de pecho, el cáncer principal y de cuello, y las formas avanzadas del sarcoma de Kaposi . Paclitaxel también se utiliza para la prevención Restenosis .

Paclitaxel trabaja interfiriendo con crecimiento normal del Microtubule durante la división de célula. Junto con el Docetaxel, forma la categoría de la droga Taxanes que era el tema de una síntesis notable del total al lado de Roberto A.

Así como el ofrecimiento de cuidado substancial el hospitalizado de la mejora, el paclitaxel ha sido una droga relativamente polémica. Había original preocupación debido a las consecuencias para el medio ambiente de su compra de componentes original, usadas no más, del tejo pacífico. La asignación de las derechas, e incluso el nombre sí mismo, a BMS eran el tema del debate público y sesiones del Congreso.

Historia

El programa de cribado de la planta, el aislamiento, y los ensayos preclínicos

En 1955 el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) fijó el centro de servicio nacional de la quimioterapia del cáncer (CCNSC) para actuar como centro público de la investigación para la actividad anticáncer en compuestos sometida por las instituciones y las compañías externas aunque la mayoría de compuestos defendidos estuviera de origen sintético, un químico, Jonatán Hartwell, que fue empleado allí a partir de 1958 hacia adelante, había tenido experiencia de los compuestos derivados del producto natural y comenzó una operación de la investigación de la planta. Después de algunos años de arreglos informales, en julio de 1960 el NCI comisionó a botánicos del USDA recoger muestras de cerca de 1000 especies de la planta por año. El 21 de agosto de 1962, uno de esos botánicos, Arturo S. Barclay, recogió la corteza de un solo árbol del tejo pacífico, brevifolia de la taxus, en un norte del bosque de la ciudad Packwood, Washington como parte de un viaje cuatrimestral recogiendo el material sobre de 200 diversas especies. El material entonces fue procesado por un número de subcontratistas del especialista CCNSC y una de las muestras de la taxus del fue encontrado para ser citotóxica en un análisis celular el 22 de mayo de 1964.

Por consiguiente, adentro tarde 1964 o principios de 1965, el fraccionamiento y el laboratorio del aislamiento funcionados por el Monroe E. empareda en el parque, Carolina del Norte del triángulo de la investigación, comenzó el trabajo sobre las muestras frescas de la taxus del, aislando el ingrediente activo en septiembre de 1966 y anunciando sus resultados en una reunión química americana de la sociedad de abril de 1967 en Miami varar. Nombraron el “taxol compuesto puro” en junio de 1967. Emparedar y su colega Wani publicó sus resultados, incluyendo la estructura química, en 1971.

El NCI continuó comisionando el trabajo para recoger más corteza de la taxus del y para aislar cantidades cada vez mayores de taxol. Con 1969 28kg del extracto crudo casi había sido aislado de 1,200kg de la corteza, aunque esto rindiera en última instancia solamente 10g del material puro. Pero por varios años no se hizo ningún uso del compuesto por el NCI. En 1975 fue demostrado para ser activo en otro sistema in vitro del ; dos años más adelante un nuevo jefe de servicio repasó los datos y finalmente recomendó que el taxol esté movido encendido a la etapa siguiente en el proceso de descubrimiento. Esto requirió cantidades cada vez mayores de taxol purificado, hasta 600g, y en 1977 otro pedido 7.000 libras de la corteza fue hecho.

En 1978, dos investigadores del NCI publicaron una demostración del informe que el taxol era suavemente eficaz en ratones leucémicos. En noviembre de 1978, el taxol fue demostrado para ser eficaz en estudios del Xenograft . Mientras tanto el taxol comenzó a ser bien sabido en la biología de célula, así como la comunidad del cáncer, con una publicación a principios de 1979 por el Susan B. Horwitz, farmacólogo molecular en la universidad de Albert Einstein de la medicina, que demostró que el taxol tenía un mecanismo previamente desconocido de la acción el implicar de la estabilización de los Microtubules . Junto con problemas de la formulación, este interés creciente de investigadores significó que antes de el an o 80 el NCI consideró el necesitar recoger 20.000 libras de la corteza. Los estudios animales de la toxicología eran completos por el junio de 1982, y en noviembre el NCI solicitado el INDA necesario comenzar ensayos clínicos en seres humanos.

Ensayos clínicos tempranos, fuente y la transferencia a BMS

Los ensayos clínicos de la fase I comenzaron en abril de 1984 y la decisión para comenzar ensayos de la fase II fue tomada un año más tarde. Estos ensayos más grandes necesitaron más corteza y la colección de 12.000 libras más fue comisionada, que permitieron a algunos ensayos de la fase II comenzar antes de fin de 1986. Pero para entonces fue reconocido que la demanda para el taxol pudo ser substancial y que más de 60.000 libras de la corteza puede ser que sea necesitado como mínimo. Esta sin precedente gran cantidad de las preocupaciones ecológicas traídas por el impacto en poblaciones del tejo en foco por primera vez como políticos y silvicultores locales expresó inquietud en el programa.

El primer informe público de un ensayo de la fase II demostró en mayo de 1988 un efecto en pacientes del melanoma y una tasa de respuesta notable de el 30% en pacientes con el cáncer ovárico refractario. A este punto Gordon Cragg de la rama del producto natural del NCI calculaba que la síntesis de bastante taxol para tratar todas las cajas del cáncer ovárico y del melanoma en los E. requeriría la destrucción de 360.000 árboles anualmente. Por primera vez, la gran consideración fue dada al problema de la fuente. Debido a el práctico y particularmente la escala financiera del programa necesitó, el NCI decidido para buscar la asociación con una compañía farmacéutica, y en agosto de 1989 publicó un acuerdo cooperativo (CRADA) de la investigación y desarrollo que ofrecía su acción y fuente actuales de la acción actual de la corteza, junto con el acceso propietario a los datos recogió hasta ahora, a una compañía que quería confiar a proporcionar los fondos para recoger materia prima adicional, taxol del aislante, y financian una proporción grande de ensayos clínicos. En las palabras de Goodman y de Galés, autores de un libro de estudiante substancial en el taxol,

El NCI pensaba, no en la colaboración,… sino en una entrega del taxol (y de sus problemas)

Aunque estuvieron hechas publicidad extensamente, solamente cuatro compañías respondieran al CRADA, incluyendo el Bristol-Myers Squibb (BMS), quién fueron seleccionadas como el socio en diciembre de 1989. La opción de BMS llegó a ser polémica y era más adelante el tema de sesiones del Congreso en 1991 y 1992. Mientras que parece claro que el NCI tenía poca opción pero buscar a un socio comercial, había también controversia sobre las condiciones del acuerdo, llevando eventual a un informe por la oficina de contabilidad general en 2003 que concluyeron que el NIH no había podido asegurar optimización de recursos. En CRADAs relacionado con el USDA y el departamento del interior, Bristol-Myers Squibb fueron dados la primera denegación de la exclusiva en todas las fuentes federales del brevifolia de la taxus del . Este contrato exclusivo lleva a un ciertas críticas para dar a BMS un " monopolio del cáncer. " Dieciocho meses después del CRADA, BMS presentó un nuevo uso (NDA) de la droga que fue dado la aprobación del FDA en el final de 1992. Aunque no hubiera patente en el compuesto, las provisiones del acto de la Waxman-Portilla dieron a Bristol-Myers Squibb cinco años de derechas exclusivas de la comercialización.

En 1990, Bristol-Myers Squibb aplicó a la marca registrada el “taxol conocido” como Taxol®. Esto fue aprobada polémico en 1992. Al mismo tiempo, el “paclitaxel” substituyó “taxol” como el nombre genérico del compuesto. Los críticos, incluyendo la naturaleza del diario, sostuvieron que el taxol conocido había sido utilizado por más de dos décadas y en más de 600 artículos científicos y sugirieron que la marca registrada fuera concedida y el BMS debe renunciar las sus derechas a él. BMS sostuvo eso que cambiaba el nombre causaría la confusión entre oncólogos y pondría en peligro posiblemente la salud de pacientes. BMS ha continuado defendiendo las sus derechas al nombre en las cortes. BMS también han sido criticados para la mala representación por Goodman y Walsh, que cotizan de un informe de la compañía que dice eso

No era hasta 1971 que… la prueba… permitió el aislamiento del paclitaxel, descrito inicialmente como “compuesto 17”

Esta cotización es en realidad exacta: la objeción parece ser que ésta descuida engañosamente explicar que era el científico que hacía el aislamiento que nombró el taxol compuesto y no fue referido de ninguna otra manera por más de veinte años.

Las ventas anuales enarbolaron en 2000, alcanzando el US$ 1.6 mil millones; el paclitaxel está disponible ahora en forma genérica.

Producción

A partir la 1967 a 1993, casi todo el paclitaxel producido fue derivado de corteza del tejo pacífico, la cosecha de cuyo las matanzas el árbol en el proceso. Los procesos usados eran descendientes del método original del aislamiento de pared y de Wani; por 1987 el NCI tenía la investigación química contratante de Hauser de Boulder, Colorado para manejar la corteza en la escala necesitó para la fase II e III los ensayos. Mientras que había considerable incertidumbre sobre cómo es grande era la población salvaje del brevifola de la taxus del y cuáles sería la demanda eventual para el taxol, había estado claro durante muchos años que una fuente de fuente alternativa, sostenible sería necesaria. Las tentativas iniciales utilizaron agujas del árbol, o el material de la otra especie relacionada de la taxus del, incluyendo cultivadas. Pero estas tentativas fueron molestadas por las producciones relativamente bajas y a menudo alto variable obtenidas. No estaba hasta el principio de los 90, a la vez de la sensibilidad creciente a la ecología de los bosques del noroeste pacífico, que el taxol fue extraído con éxito en una escala clínico útil de estas fuentes.

Del final de los 70, los químicos en los E. y Francia habían estado interesados en taxol. Un número de grupos de los E., incluyendo uno llevado por el Roberto A. Holton, frustrado una síntesis del total de la molécula, a partir de el petroquímico - materias primas derivadas. Este trabajo fue motivado sobre todo como manera de generar conocimiento químico, algo que con cualquier expectativa de desarrollar una técnica práctica de la producción. Por el contrario el grupo francés de Pedro Potier en el CS$CNRS reconoció rápidamente el problema de la producción. Su laboratorio estaba en un campus poblado por el baccata relacionado de la taxus del del tejo, de modo que las agujas estuvieran disponibles localmente en gran cantidad. Antes de 1981 él había demostrado que era factible aislar relativamente granes cantidades del deacetylbaccatin compuesto 10, un primer paso plausible para una ruta semisintética de la producción al taxol. Antes de 1988 él copublished una ruta tan semisintética de agujas del baccata de la taxus del . La vista del NCI, sin embargo, era que incluso esta ruta no era práctica.

Antes de 1988, y particularmente con la publicación de Potier, estaba claro a Holton también que una ruta semisintética práctica de la producción sería importante. Por finales de 1989, el grupo de Holton había desarrollado una ruta semisintética al paclitaxel con dos veces la producción del proceso de Potier. La universidad de estado de la Florida, en donde Holton trabajó, firmó un reparto con el Bristol-Myers Squibb para autorizar este y las patentes futuras. En 1992, Holton patentó un proceso mejorado con una producción del 80%. BMS tomó el interno de proceso y comenzado para fabricar el paclitaxel en Irlanda a partir del deacetylbaccatin el 10 aislada de las agujas del tejo europeo. Esto empieza con una variedad de células específica de la taxus propagada en medio acuoso en depósitos de fermentación grandes. Paclitaxel entonces se extrae directo, es purificado por la cromatografía y aislado con la cristalización. Comparado al semisynthesis, PCF elimina la necesidad de muchos productos químicos peligrosos y ahorra una considerable cantidad de energía.

En 1993 que fue descubierto que el taxol fue producido coincidente en un hongo nuevamente descrito que vivía en el árbol del tejo, ve: Stierle, A. Strobel, y otros (1993). " Producción de Taxomyces-Andreanae, un hongo de Taxol y de Taxane de Endophytic de Yew." pacífico; Ciencia 260 (5105): 214-216. Ha sido encontrada desde entonces en un número de otros hongos endophytic, incluyendo el sylviforme de Nodulisporium, abriendo la posibilidad de la producción del taxol cultivando una de estas especies fungicidas.

La motivación inicial para el sintético se acerca al paclitaxel incluyó la oportunidad de crear compuestos estrechamente vinculados. Este acercamiento llevó de hecho al desarrollo Docetaxel .

Mecanismo de la acción

Paclitaxel interfiere con la función normal del crecimiento del Microtubule . Considerando que las drogas como la colquicina causan el despolimerización de microtubules, el paclitaxel arresta su función teniendo el efecto opuesto; hiperactivo-estabiliza su estructura. Esto destruye la capacidad de la célula de utilizar su citoesqueleto en una manera flexible. Específicamente, el paclitaxel ata a la subunidad β del tubulin . Tubulin es el " block" del edificio; de los microtubules, y del atascamiento del paclitaxel traba estos bloques huecos en el lugar. El complejo resultante del microtubule/del paclitaxel no tiene la capacidad de desmontar. Esto afecta al contrario a la función de la célula porque el acortamiento y el alargamiento de los microtubules (llamados inestabilidad dinámica) es necesarios para su función como mecanismo transportar otros componentes celulares. Por ejemplo, durante la mitosis, los microtubules colocan los cromosomas durante su réplica y separación subsecuente en los dos núcleos de la hija-célula.

La investigación adicional ha indicado que el paclitaxel induce la muerte celular programada ( Apoptosis ) en células cancerosas atando a un apoptosis que para el llamado proteína Bcl-2 (leucemia de la B-célula 2) y así arresto de su función.

Un campo común característico de la mayoría de las células cancerosas es su índice rápido de división de célula. Para acomodar esto, el citoesqueleto de una célula experimenta la reestructuración extensa. Paclitaxel es un tratamiento eficaz para los cánceres agresivos porque afecta al contrario al proceso de la división de célula previniendo esta reestructuración. El mecanismo ya mencionado destruyen a las células cancerosas también anti-Bcl-2. Otras células también se afectan al contrario, pero puesto que las células cancerosas dividen mucho más rápidamente las células que non-cancerous, ellas son lejos más susceptibles al tratamiento del paclitaxel.

Uso clínico

Paclitaxel se aprueba en el Reino Unido para el cáncer ovárico, cáncer de pecho, cáncer de pulmón. También se utiliza en el tratamiento del sarcoma de Kaposi . Se recomienda en la dirección AGRADABLE de junio de 2001 que debe ser utilizado para el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula en los pacientes inadecuados para el tratamiento curativo, y en first-line y la segundo-línea tratamiento de cáncer ovárico. En septiembre de 2001 AGRADABLE recomendado que el paclitaxel debe estar disponible para el tratamiento del cáncer de pecho avanzado después de la falta de la quimioterapia anthracyclic, pero que su uso first-line se debe limitar a los ensayos clínicos. En septiembre de 2006 AGRADABLE recomendado que paclitaxel si el no se utiliza en el tratamiento ayudante del cáncer de pecho nodo-positivo temprano.

El coste al NHS por paciente en el cáncer de pecho temprano, ciclos de cuatro tiempos asumidos del tratamiento, está sobre £4000.

Compuestos similares

El estrechamente vinculado Docetaxel del taxane tiene un sistema similar de aplicaciones clínicas al paclitaxel.

En el el enero de 2005, la Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA) aprobó Abraxane (paclitaxel Protein-bound ) para el tratamiento del cáncer de pecho después de la falta de la quimioterapia de combinación para la enfermedad o la recaída metastática en el plazo de seis meses de quimioterapia ayudante. En esta preparación, el paclitaxel se enlaza a la albúmina como el agente de entrega como alternativa a menudo al tóxico, método solvente de la entrega.

Restenosis

Paclitaxel se utiliza para la prevención Restenosis (el enangostar recurrente) coronario Stents localmente entregada a la pared de la arteria coronaria, límites de una capa del paclitaxel el crecimiento del neointima (tejido de la cicatriz) dentro de stents. La droga de Paclitaxel que enjuaga los stents revestidos es vendida bajo taxus del nombre comercial por el Boston científico en los Estados Unidos.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes incluyen náusea y el vomitar, pérdida de apetito, cambio en el pelo enrarecido o frágil del gusto, el dolor en los empalmes de los brazos o las piernas que duran 2-3 días, cambios en el color de los clavos, zumbando en las manos o los dedos del pie. Efectos secundarios más serios tales como contusión o sangrar inusual, dolor/rojez/hinchazón en el sitio de la inyección, cambio en los hábitos normales del intestino por más de 2 días, fiebre, frialdades, tos, garganta dolorida, dificultad que traga, vértigos, brevedad de la respiración, agotamiento severo, erupción de piel, limpiar con un chorro de agua facial y dolor de pecho pueden también ocurrir. Un número de estos efectos secundarios se asocian al excipiente usado, EL, un aceite de ricino polyoxyethylated de Cremophor. Las alergias a las drogas tales como cyclosporine, teniposide y drogas conteniendo el aceite de ricino polyoxyethylated pueden indicar el riesgo creciente de reacciones adversas al paclitaxel. El Dexamethasone se da antes del tratamiento del paclitaxel del principio para atenuar algunos de los efectos secundarios.

Uso de la investigación

Aparte de su uso clínico directo, el taxol se utiliza extensivamente en la investigación biológica y biomédica como estabilizador del Microtubule . El in vitro prueba la participación de microtubules, tales como movilidad prueba confían generalmente en taxol para mantener integridad del microtubule en la ausencia de los varios factores nucleating y de otros elementos estabilizadores encontrados en la célula. Por ejemplo, se utiliza para las pruebas ines vitro de las drogas que apuntan alterar el comportamiento de las proteínas del motor del microtubule, o para los estudios de las proteínas del motor del mutante. Taxol se utiliza a veces para los estudios ines vivo también; en puede ser alimentado a los organismos de la prueba tales como moscas del vinagre o ser inyectado en las células individuales, para inhibir desmontaje del microtubule o para aumentar el número de microtubules en la célula.

Imágenes adicionales

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Zenithic

Paclitaxel

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