La penicilina (PCN a veces abreviado del ) es un grupo de los antibióticos de la Beta-lactama usados en el tratamiento de las infecciones bacterianas causadas por susceptible, generalmente grampositivo, organismos. La “penicilina” es también el nombre informal de un miembro específico del esqueleto de Penam del grupo de la penicilina, que tiene la fórmula molecular R-C9H11N2O4S, donde está una cadena R lateral variable.
Historia
El descubrimiento de la penicilina se atribuye generalmente a sir escocés Alexander Fleming del científico en 1928, aunque otros habían observado anterior los efectos antibacterianos del penicillium del tal como Ernesto Duchesne que lo documentó en su papel 1897 sin embargo que no fue aceptado por el Institut Pasteur debido a su edad joven.
El desarrollo de la penicilina para el uso como medicina se atribuye al australiano Howard Gualterio Florey del premio Nobel. En marzo de 2000, los doctores del San Juan de Dios Hospital en San Jose ( Costa Rica ) publicaron los manuscritos que pertenecían al Clodomiro (Clorito) Picado Twight (1887-1944) del científico de Rican de la costa y del médico. Los manuscritos explicaron las experiencias de Picado entre 1915 y 1927 sobre las acciones inhibitorias de los hongos de los géneros Penic. Clorito Picado había divulgado al parecer su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París en París, con todo no lo patentó, aunque su investigación había comenzado los años antes de Fleming.
Fleming, en su laboratorio en el hospital del St. Maria (universidad imperial ) en Londres, notó un halo de la inhibición del crecimiento bacteriano alrededor de una cultura de placa azulverde del estafilococo del molde del contaminante. Fleming concluyó que el molde lanzaba una sustancia que inhibía crecimiento bacteriano y lysing las bacterias. Él creció una cultura pura del molde y descubrió que era un molde del penicillium, ahora sabido para ser el Penicillum Notatum . Charles Thom, especialista americano que trabajaba en el Ministerio de Agricultura de los E., era el experto reconocido, y Fleming refirió la materia a él. Fleming acuñó el " del término; penicillin" para describir el líquido filtrado de una cultura del caldo del penicillium del moldear. Incluso en estos primeros tiempos, la penicilina fue encontrada para ser la más eficaz contra bacterias grampositivas, e ineficaz contra organismos y hongos gramnegativos . Él expresó optimismo inicial que la penicilina sería un desinfectante útil, siendo alto potente con la toxicidad mínima comparada a los antisépticos del día, pero observó particularmente su valor del laboratorio en el aislamiento del " Bacilo " del de los influenzae ; (ahora Hemophilus influenzae ). Después de otros experimentos, Fleming fue convencido de que la penicilina no podría durar bastante tiempo en el cuerpo humano para matar bacterias patógenas y parado el estudiar de la penicilina después de 1931, pero recomenzado algunos ensayos clínicos en 1934 y continuado para intentar conseguir a alguien purificarla hasta 1940.
En 1939, el australiano Howard Florey del científico, barón Florey y un equipo de investigadores ( Ernst Boris de cadena, A. Gardner, las chorreadoras normandas de Heatley, del M.) en el sir Guillermo Dunn School de la patología, universidad de Oxford hicieron progreso significativo en demostrar al in vivo del la acción bactericida de la penicilina. Sus tentativas de tratar a seres humanos fallaron debido a los volúmenes escasos de penicilina (el primer paciente tratado era guardia Albert Alexander de la reserva), pero él probó su inocencia y efecto sobre ratones.
Un cantalupo mohoso en un mercado de Peoria en 1941 fue encontrado para contener la penicilina mejor y más de alta calidad después de una búsqueda mundial.
Algunos de los ensayos pioneros de la penicilina ocurrieron en la enfermería de Radcliffe en Oxford. En el 1942-03-14 Juan Bumstead y el Orvan Hess se convirtió en el primer en el mundo para tratar con éxito a un paciente que usaba la penicilina.
Durante la Segunda Guerra Mundial, la penicilina hizo una diferencia principal en el número de muertes y las amputaciones causadas por las heridas infectadas entre aliaron fuerzas de ; ahorro de un 12-15% estimado de vidas. La disponibilidad era seriamente limitada, sin embargo, por la dificultad de fabricar granes cantidades de penicilina y por la separación renal rápido de la droga que hacía necesario la dosificación frecuente. Las penicilinas se secretan activamente y el cerca de 80% de una dosis de la penicilina se despeja en el plazo de tres a cuatro horas de la administración. Durante esas épocas se convirtió en procedimiento común para recoger la orina de los pacientes que eran tratados de modo que la penicilina pudiera ser aislada y ser reutilizada.
Esto no era una solución satisfactoria, sin embargo, así que los investigadores buscaron una manera de retardar la secreción de la penicilina. Esperaban encontrar una molécula que podría competir con la penicilina para el transportador del ácido orgánico responsable de la secreción tales que el transportador secretaría preferencial el inhibidor competitivo. El Probenecid del agente del uricosúrico demostró ser conveniente. Cuando el probenecid y la penicilina concomitante se administran, el probenecid competitivo inhibe la secreción de la penicilina, aumentando su concentración y prolongando su actividad. El advenimiento de las técnicas de la producción en serie y de las penicilinas semisintéticas solucionó ediciones de la fuente, y este uso del probenecid disminuyó.
La estructura química de la penicilina fue determinada por la araña Hodgkin de Dorothy en los años 40 tempranos. Un equipo de científicos de la investigación de Oxford llevó por el australiano Howard Florey, barón Florey e incluir el Ernst Boris de cadena y el Heatley normando descubrió un método de producir en masa la droga. El Juan Sheehan del químico en MIT terminó la primera síntesis del total de la penicilina y algo de sus análogos en los comienzos de los años 50, pero sus métodos no eran eficientes para la producción en masa. Florey y la cadena compartieron el Premio Nobel 1945 Del en la medicina con Fleming para este trabajo, y después de WWII, el Australia era el primer país para hacer la droga disponible para el uso civil. La penicilina tiene puesto que convertido en el antibiótico más ampliamente utilizado hasta la fecha y todavía se utiliza para muchas infecciones bacterianas grampositivas .
Progresos de la penicilina
El espectro estrecho de la actividad de las penicilinas, junto con la actividad pobre del phenoxymethylpenicillin oral-activo, llevó a la búsqueda para los derivados de la penicilina que podrían tratar una gama más amplia de infecciones.El primer desarrollo del comandante era la ampicilina, que ofreció un espectro más amplio de la actividad que cualquiera de las penicilinas originales. El desarrollo adicional rindió a Beta-lactamase - penicilinas resistentes incluyendo el Flucloxacillin, el Dicloxacillin y la meticilina . Éstos eran significativos para su actividad en contra especie de bacterias beta-lactamase-que producía, pero son ineficaces contra las tensiones meticilina-resistentes de del '' estafilococo áureo '' que emergieron posteriormente.
La línea de penicilinas verdaderas era las penicilinas del antipseudomonal, tales como Ticarcillin y Piperacillin, útil para su actividad contra bacterias gramnegativas . Sin embargo, la utilidad del anillo de la beta-lactama era tal que los antibióticos relacionados, incluyendo el Mecillinams el Carbapenems y, más importante, las cefalosporinas tienen esto en el centro de sus estructuras.
Mecanismo de la acción
considera también:
antibiótico de la Beta-lactama
el trabajo de los antibióticos de β-lactam inhibiendo la formación de de Peptidoglycan reticula en la pared celular bacteriana . La mitad β-lactam (grupo funcional ) de penicilina ata a la enzima (DD-transpeptidasa ) esa acoplamientos las moléculas peptidoglycan en bacterias, y ésta debilita la pared celular de la bacteria (es decir la citólisis antibiótico de las causas o de la muerte debido a la presión osmótica ). Además, la acumulación de precursores peptidoglycan acciona la activación de las hidrolasas bacterianas de la pared celular y de los lysins autos que más futuro resumen la existencia de las bacterias peptidoglycan.
Las bacterias grampositivas se llaman los protoplastos cuando pierden su pared celular. Las bacterias gramnegativas no pierden su pared celular totalmente y se llaman los esferoplastos después del tratamiento con la penicilina.
La penicilina demuestra un efecto sinérgico con el Aminoglycosides puesto que la inhibición de la síntesis peptidoglycan permite que los aminoglycosides penetren la pared celular bacteriana más fácilmente, permitiendo su interrupción de la síntesis bacteriana de la proteína dentro de la célula. Esto da lugar a un MBC bajado para los organismos susceptibles.
Variantes en uso clínico
El término “penicilina” es de uso frecuente genéricamente referir a una de las penicilinas del estrecho-espectro, particularmente benzilpenicilina .
Benzilpenicilina de la benzatina
La benzilpenicilina (rINN de la benzatina del ), también conocida como penicilina de la benzatina del, se absorbe lentamente en la circulación, después de la inyección intramuscular, y se hidroliza al in vivo de la benzilpenicilina. Es la droga-de-opción cuando las concentraciones bajas prolongadas de benzilpenicilina se requieren y se apropian, permitiendo la acción antibiótico prolongada durante 2-4 semanas después de una sola dosis IM. Es puesto por Wyeth debajo del L-A de Bicillin del del nombre comercial. Las indicaciones específicas para el pencillin de la benzatina incluyen: Consecuentemente, los cambios en el empaquetado del producto se han realizado; específicamente, el " de la declaración; No para el tratamiento de Syphilis" se ha agregado en texto rojo al CR de Bicillin y al CR de Billin 900/300 etiqueta de la jeringuilla.
Infecciones de las vías respiratorias donde está inverosímil la conformidad con el tratamiento oral
Celulitis, erisipela
La penicilina de la procaína también se utiliza como adjunto en el tratamiento del ántrax .
Penicilinas semisintéticas
Las modificaciones estructurales fueron hechas a la cadena lateral del núcleo de la penicilina en un esfuerzo para mejorar la biodisponibilidad oral, para mejorar estabilidad a la actividad beta-lactamase, y para aumentar el espectro de la acción.
Penicilinas penicilinasa-resistentes del espectro estrecho
Desarrollaron para ser eficaz contra beta-lactamases producida por el estafilococo áureo del, y se conoce de vez en cuando a este grupo como penicilina anti-estafilococia. La penicilina se utiliza desenfrenado para curar infecciones y prevenir crecimiento del molde dañoso.meticilina continuada (no utilizado clínico)
Dicloxacillin
Flucloxacillin
Oxacillin
Nafcillin
Cloxacilina
Penicilinas estrechas del espectro β-lactamase-resistant
Esta molécula tiene un espectro dirigido hacia bacterias gramnegativas sin actividad en la Pseudomonas aeruginosa o la acinetobacteria spp. con resistencia notable a cualquie tipo de β-lactamase.Temocillin
Penicilinas moderadas del espectro
Desarrollaron a este grupo para aumentar el espectro de la acción y, en el caso de la amoxicilina, para mejorar biodisponibilidad oral.amoxicilina
Ampicilina
Y los profármacos de la ampicilina que se convierten en el cuerpo a la ampicilina :
Hetacillin, ahora no usado.
Bacampicillin
Pivampicillin
Penicilinas extendidas del espectro
Desarrollaron a este grupo para aumentar eficacia contra organismos gramnegativos . Algunos miembros de este grupo también exhiben actividad contra la Pseudomonas aeruginosa . Éstos se dividen en los carboxypencillins y los ureidopenicillins .Carboxypencillins
- Carbenicilina
Ticarcillin
Ureidopenicillins
- Mezlocillin
Piperacillin
Azlocillin
Penicilinas con los inhibidores beta-lactamase
Las penicilinas se pueden combinar con los inhibidores beta-lactamase para aumentar eficacia contra el β-lactamase - producir organismos. La adición del inhibidor beta-lactamase no hace generalmente, en sí mismo, aumentar el espectro de la penicilina del socio.amoxicilina /ácido clavulanic
Ampicilina/sulbactam
Ácido Ticarcillin/clavulanic
Piperacillin/tazobactam
Otras penicilinas
¡Metampicillin
Broadcillin
Epicillin
Benzatina de la ampicilina
Talampicillin
Combipenix
Ácido de Ampicillinoic
Amoxicilina n (N'- Methylasparaginyl)
Aspoxicillin
N-Propionylampicillin
Lenampicillin
Sulacillin
Efectos nocivos
Reacciones de droga adversas
Las reacciones de droga adversas común (el ≥1% de pacientes) asociadas al uso de las penicilinas incluyen: diarrea, náusea, erupción, urticaria, y/o superinfection (candidiasis incluyendo ). Los efectos nocivos infrecuentes (0.1-1% de pacientes) incluyen: fiebre, el vomitar, eritema, dermatitis, Angioedema, asimientos (especialmente en epileptics) y/o colitis pseudomembranous. sin embargo, la penicilina sigue siendo la causa más común de las reacciones alérgicas severas de la droga.Las reacciones alérgicas a cualquier antibiótico de β-lactam pueden ocurrir en el hasta 10% de pacientes que reciben ese agente. La anafilasis ocurrirá en aproximadamente 0. Los gravámenes al menos recientes no han demostrado ninguÌn riesgo creciente para la alergia para la 2da generación o cefalosporinas posteriores. Los papeles recientes han demostrado que la característica importante en la determinación de reacciones inmunológicas es la semejanza de la cadena lateral de las cefalosporinas de la primera generación a las penicilinas, algo que la estructura de β-lactam que comparten.
Producción de la penicilina
La producción de penicilina es un área que requiere a científicos y a ingenieros trabajar junta para alcanzar la mayoría del modo eficaz de producir granes cantidades de penicilina.
Debe ser entendido que la penicilina es un metabilito secundario del penicillium fungoso, que significa que el hongo no producirá los antibióticos mientras que está creciendo, pero producirá la penicilina cuando siente amenazado. Hay también otros factores que inhiben la producción de la penicilina. Uno de estos factores es el camino de la síntesis de la penicilina:
α-cetoglutarato + AcCoA - > homocitrate - > L-Lisina del acid-> de L-α-aminoadipic + β-lactam
Resulta la L-Lisina del subproducto inhibirá la producción de homocitrate, así que la presencia de lisina exógena por se evite en la producción de la penicilina.
Las células del penicillium se crecen usar una técnica llamada cultura de la Fed-hornada, esta manera las células está constantemente conforme a la tensión y producirá el un montón de penicilina. Resulta las fuentes de carbón que están disponibles son también importantes, glucosa inhibirán la penicilina mientras que no lo hace la lactosa. El nivel del pH, el nivel del nitrógeno, el nivel de la lisina, el nivel del fosfato y la disponibilidad del oxígeno de las hornadas se deben controlar automáticamente.
La otra área de la biotecnología tal como dirigió la evolución se puede también aplicar para transformar las tensiones en producir un número mucho más grande de penicilina. Estas técnicas dirigidas de la evolución incluyen polimerización en cadena error-prone de la polimerización en cadena, de la DNA, QUE PICA y del filamento del arrastramiento del traslapo.
Ver también
AGG01antibiótico β-Lactam
Historia del desarrollo del artículo de la penicilina
Modelo de la estructura de la penicilina, por Dorothy Hodgkin y otros, museo de la historia de la ciencia, Oxford
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