El Phenylketonuria ( PKU ) del es un desorden genético recesivo de un autosoma caracterizado por una deficiencia en la hidroxilasa (PAH) de la fenilalanina de la enzima. Esta enzima es necesaria metabolizar la fenilalanina del aminoácido a la tirosina del aminoácido. Cuando el PAH es deficiente, la fenilalanina acumula y se convierte en los phenylketones, que se detectan en la orina .
No tratado izquierdo, esta condición puede causar problemas con el desarrollo del cerebro, llevando al retraso mental progresivo y a los asimientos . Sin embargo, PKU es una de las pocas enfermedades genéticas que se pueden controlar por dieta. Una dieta baja en fenilalanina y arriba en tirosina puede traer alrededor de una curación casi total.
Historia
El Phenylketonuria fue descubierto por el noruego Asbjørn Følling del médico en el 1934 cuando él notó que el hyperphenylalaninemia (HPA) fue asociado al retraso mental. En Noruega, este desorden se conoce como enfermedad de Følling del, nombrada después de su descubridor. Følling era uno de los primeros médicos para aplicar análisis químico detallado al estudio de la enfermedad. Su análisis cuidadoso de la orina de dos retardó a hermanos lo llevó a solicitar a muchos médicos cerca de Oslo probar la orina de otros pacientes retardados. Esto llevó al descubrimiento de la misma sustancia que él había encontrado en ocho otros pacientes. La sustancia encontrada fue sujetada a un análisis químico mucho más básico y más rudimentario. Él condujo pruebas y encontró las reacciones que dieron lugar al benzaldehído y el ácido benzoico, que lo llevó a concluir el compuesto contuvo un anillo del benceno . La prueba adicional demostró el punto de fusión para ser igual que el ácido fenilpirúvico, que indicó que la sustancia estaba en la orina. Su ciencia cuidadosa inspiró a muchos que persiguieran la investigación meticulosa y cuidadosa similar con otros desordenes.
Incidencia
La incidencia de PKU es cerca de 1 en 15.000 nacimientos, pero la incidencia varía extensamente en diversas poblaciones humanas a partir de la 1 en 4.500 nacimientos entre la población de Irlanda menos a de uno en 100.000 nacimientos entre la población de Finlandia .
Investigación y presentación
PKU se detecta normalmente usar la prueba de la CLAR, pero algunas clínicas todavía utilizan la prueba, parte de Guthrie de programas de cribado bioquímicos nacionales.Si no defienden a un niño en el nacimiento (e. en los servicios a domicilio), la enfermedad puede presentar clínico con el albinismo de los asimientos (pelo y piel excesivamente justos), y un " odor" mohoso; al sudor y a la orina del bebé (debido al Phenylacetate, una de las cetonas producidas).
Los niños no tratados son normales en el nacimiento, pero no pueden lograr jalones de desarrollo tempranos, desarrollan la microcefalia, y demuestran la debilitación progresiva de la función cerebral. La hiperactividad, las anormalidades y los asimientos EEG, y el retraso mental severo son problemas clínicos importantes más adelante en vida. Un " musty" olor de la piel, del pelo, del sudor y de la orina (debido a la acumulación del phenylacetate); y una tendencia al Hypopigmentation y al eczema también se observa.
En cambio, niños afectados se detectan que y tratado en el nacimiento ser menos probable desarrollar problemas neurológicos y tener asimientos y retraso mental, aunque tales desordenes clínicos son todavía posibles.
Patofisiología
PKU clásico es causado por un gene defectuoso para la hidroxilasa (PAH) de la fenilalanina de la enzima, que convierte la fenilalanina del aminoácido a otros compuestos esenciales en el cuerpo. Una forma más rara de la enfermedad ocurre cuando el PAH es normal pero hay un defecto en la biosíntesis o el reciclaje Tetrahydrobiopterin (BH4) del cofactor por el paciente. Este cofactor es necesario para la actividad apropiada de la enzima. Otro, mutaciones no-PAH puede también causar PKU. El gene del PAH está situado en el cromosoma 12 en las vendas 12q22-q24. Más de cuatrocientos mutaciones enfermedad-que causaban se han encontrado en el gene del PAH. La deficiencia del PAH causa un espectro de desordenes incluyendo el phenylketonuria clásico (PKU) y el hyperphenylalaninemia (una acumulación menos severa de fenilalanina).PKU es un desorden genético recesivo de un autosoma, significando que cada padre debe tener por lo menos un alelo defectuoso del gene para el PAH, y el niño debe heredar dos alelos defectuosos, uno de cada padre. Consecuentemente, es posible que un padre con el fenotipo de PKU tenga un niño sin PKU si el otro padre posee por lo menos un alelo funcional del gene del PAH; pero un niño de dos padres con PKU heredará siempre dos alelos defectuosos, y por lo tanto la enfermedad.
El Phenylketonuria puede existir en los ratones, que se han utilizado extensivamente en experimentos en un tratamiento eficaz para PKU. El genoma del mono del Macaque fue ordenado recientemente, y fue encontrado que la hidroxilasa de la fenilalanina de la codificación del gene tiene la misma secuencia que en seres humanos sería considerada la mutación de PKU.
Caminos metabólicos
La hidroxilasa de la fenilalanina de la enzima convierte normalmente la fenilalanina del aminoácido en la tirosina del aminoácido. Si no ocurre esta reacción, la fenilalanina acumula y la tirosina es deficiente. La fenilalanina excesiva se puede metabolizar en phenylketones aunque la ruta de menor importancia, un camino de la aminotransferasa con el glutamato . Los metabilitos incluyen el Phenylacetate, el Phenylpyruvate y la feniletilamina . La detección de phenylketones en la orina es de diagnóstico.
La fenilalanina es un aminoácido grande, neutral (LNAA). LNAAs compite para el transporte a través de la barrera (BBB) del cerebro de la sangre vía el transportador neutral grande (LNAAT) del aminoácido. La fenilalanina excesiva en la sangre satura el transportador. Así, los niveles excesivos de fenilalanina disminuyen perceptiblemente los niveles del otro LNAAs en el cerebro. Pero puesto que estos aminoácidos se requieren para la síntesis de la proteína y del neurotransmisor, la acumulación de la fenilalanina interrumpe el desarrollo del cerebro en los niños, llevando al retraso mental .
Tratamiento
Si se diagnostica PKU temprano bastante, un recién nacido afectado puede crecer con el desarrollo normal del cerebro, pero solamente comiendo un punto bajo especial de la dieta en la fenilalanina para el resto de su vida. Esto requiere seriamente la restricción o la eliminación de los alimentos altos en fenilalanina, tal como leche materna, carne, pollo, pescados, queso nuts y otros productos lácteos. Los alimentos almidonados tales como pan de las patatas, pastas, y maíz deben ser supervisados. Muchos adietan los alimentos y adietan los refrescos que contienen el aspartamo del dulcificante deben también ser evitados, pues el aspartamo consiste en dos aminoácidos: fenilalanina y ácido aspártico.Las fórmulas infantiles suplementarias se utilizan en estos pacientes para proporcionar los aminoácidos y otros alimentos necesarios que estarían careciendo de otra manera en una dieta sin proteína. Éstos pueden continuar en otras formas mientras que el niño crece. (Puesto que la fenilalanina es necesaria para la síntesis de muchas proteínas, se requiere pero los niveles deben ser controlados terminantemente. Además, la tirosina, que se deriva normalmente de la fenilalanina, se debe complementar.)
En esos pacientes con un déficit en la producción de BH4, o con una mutación del PAH PAH dando por resultado una afinidad baja del PAH para BH4, el tratamiento consiste en el dar de BH4 como suplemento; esto se refiere como BH4 PKU responsivo.
Hay un número de otras terapias actual bajo investigación, incluyendo la terapia de gene, y una forma inyectable de PAH. En 2007, un nuevo tratamiento, una droga nombrada Kuvan, fue aprobado por el FDA. El nombre genérico es diclorhidrato del sapropterin, y es una forma de BH4. Sin embargo, el coste previsto de $57,000/year para los niños y hasta $200,000/year para los adultos significa que este tratamiento estará probablemente hacia fuera para los que estén sin seguro.
El tratamiento de PKU incluye la eliminación de la fenilalanina de la dieta, y suplementación de la dieta con tirosina y otros aminoácidos, vitaminas y minerales que falten de otra manera de la dieta. La fenilalanina se encuentra comúnmente en alimentos con proteínas tales como carne, productos lácteos, pescados, granos y legumbres. Los bebés que se diagnostican con PKU deben ser puestos inmediatamente en una leche/un substituto especiales de la fórmula. Más adelante en vida, la dieta continúa excluyendo fenilalanina-contener los alimentos.
Previamente, se permitió a la gente PKU-afectada salir la dieta después de aproximadamente 8, entonces 18 años de edad. Sin embargo, los médicos ahora recomiendan que esta dieta especial se debe seguir a través de vida.
Phenylketonuria maternal
Para las mujeres afectadas con PKU, es esencial que la salud de su niño mantenga niveles bajos de la fenilalanina antes y durante de embarazo. Aunque el feto que se convierte puede solamente ser un portador del gene de PKU, el ambiente intrauterino puede tener mismo niveles de la fenilalanina, que pueden cruzar la placenta. El resultado es que el niño puede desarrollar enfermedad cardíaca congénita, el retraso de crecimiento, la microcefalia y el retraso mental. las mujeres PKU-afectadas ellos mismos no son en peligro de complicaciones adicionales durante embarazo.En la mayoría de los países, aconsejan las mujeres con PKU que deseen tener los niños bajar sus niveles de la fenilalanina de la sangre antes de que se queden embarazadas y controlen cuidadosamente su fenilalanina nivelen a través del embarazo. Esto es alcanzada realizando análisis de sangre regulares y adhiriéndose muy terminantemente a una dieta, supervisada generalmente sobre una base cotidiana por un dietético metabólico del especialista. Cuando los niveles bajos de la fenilalanina se mantienen para la duración del embarazo no hay niveles elevated de riesgo de defectos de nacimiento comparados con un bebé llevado a una madre del non-PKU. Los bebés con PKU pueden beber la leche materna, mientras que también toman su fórmula metabólica especial. Una cierta investigación ha indicado que una dieta exclusiva de la leche materna para los bebés de PKU puede alterar los efectos de la deficiencia, aunque durante el amamantamiento de la madre debe mantener una dieta terminante para mantener sus niveles de la fenilalanina bajos. Más investigación es necesaria.
Ver también
Deficiencia de Tetrahydrobiopterin.
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