En neurología, la potenciación de largo plazo ( LTP ) del es el realce duradero en la comunicación entre dos neuronas esas los resultados de estimularlas simultáneamente. Puesto que las neuronas comunican vía las sinapsis químicas y porque las memorias se creen para ser almacenadas dentro de estas sinapsis, LTP y su proceso de oposición, la depresión de largo plazo, extensamente se considera los mecanismos celulares principales que son la base que aprende y la memoria .) no aumentó perceptiblemente con la edad, dando a neurobiólogos buena razón para creer que las memorias no eran generalmente el resultado de la nueva producción de la neurona. Con esta realización vino la necesidad de explicar cómo las memorias podrían formar en la ausencia de nuevas neuronas.

Entre los primeros neurólogos sugerir que no fuera el aprendizaje el resultado de la creación de nuevas neuronas era el español Santiago Ramón y Cajal del neuroanatomista . En su conferencia 1894 de Croonian, él propuso que las memorias pudieran ser formadas consolidando las conexiones entre las neuronas existentes para mejorar la eficacia de su comunicación.}}

Aunque estas teorías de la formación de la memoria son establecidas ahora, eran previsoras por su tiempo: no equiparon a los neurólogos y a los psicólogos de fines del siglo diecinueve y a principios de siglo 20 del siglo de las técnicas neurofisiológicas necesarias para aclarar los apoyos biológicos del aprendizaje en animales. Estas habilidades no vendrían hasta la 3ultima mitad del vigésimo siglo, en el tiempo casi igual como el descubrimiento de la potenciación de largo plazo.

Descubrimiento

LTP primero fue observado por Terje Lømo en 1966 en el Oslo, Noruega, laboratorio por Andersen . Allí, Lømo condujo una serie de experimentos neurofisiológicos en conejos anestesiados para explorar el papel del hipocampo en la memoria a corto plazo .

Aislando las conexiones entre dos porciones del hipocampo, el camino de Perforant y la convolución del cerebro dentada, Lømo observaron los cambios eléctricos en la convolución del cerebro dentada sacada por el estímulo del camino perforant. Según lo esperado, un solo pulso del estímulo eléctrico a una fibra del camino perforant, la fibra presináptica, sacó un potencial postsináptico excitador (EPSP) en una célula de la convolución del cerebro dentada, la célula postsináptica. Qué Lømo no esperó era que la respuesta de la célula postsináptica a estos estímulos single-pulse se podría realzar durante un largo periodo de tiempo si él primero entregó un tren de alta frecuencia de estímulos a la fibra presináptica. Cuando tal tren de estímulos era aplicado, los estímulos single-pulse subsecuentes sacaron un EPSPs más fuerte, prolongado en la célula postsináptica. Este fenómeno, por el que un estímulo de alta frecuencia pudiera producir un realce duradero en la respuesta de la célula postsináptica a los estímulos single-pulse subsecuentes, inicialmente fue llamado " potentiation" duradero;.

La dicha de Timothy, que ensambló el laboratorio de Andersen en 1968, Andersen ha sugerido que los autores propusieron el " potentiation" de largo plazo; para sus siglas fácilmente pronunciadas, " LTP".

Tipos

Desde su descubrimiento original en el hipocampo del conejo, LTP se ha observado en una variedad de otras estructuras de los nervios, incluyendo la corteza cerebral, el cerebelo, el Amygdala, y muchos otros. Roberto Malenka, investigador prominente de LTP, ha sugerido que LTP puede incluso ocurrir en todas las sinapsis excitadoras en el cerebro mamífero.

El tipo específico de LTP exhibido entre las neuronas depende de un número de factores. Un tal factor es la edad del organismo cuando se observa LTP. Por ejemplo, los mecanismos moleculares de LTP en el hipocampo no maduro diferencian de esos mecanismos que sean la base de LTP del hipocampo adulto. El complemento de caminos de la señalización expresados por una célula particular también contribuye al tipo específico de presente de LTP. Por ejemplo, algunos tipos de LTP hippocampal dependen del receptor, otros NMDA pueden depender del receptor (mGluR) del glutamato de Metabotropic, mientras que todavía otros dependen de otra molécula en conjunto.

Debido a su organización fiable y LTP fácilmente inducible, el hipocampo CA1 se ha convertido en el sitio prototípico del estudio mamífero de LTP. Particularmente, NMDA LTP receptor-dependiente en el adulto que hipocampo de CA1 es el tipo lo más extensamente posible estudiado de LTP, en muchos tipos de LTP, el flujo de calcio en la célula requiere el receptor NMDA, que es porqué estos tipos de LTP se consideran ser NMDA receptor-dependientes. Una comprensión de la transmisión sináptica normal ilustra cómo este estímulo tetánico puede inducir E-LTP.

Las sinapsis químicas son conexiones funcionales entre las neuronas a través del sistema nervioso. En una sinapsis típica, la información se pasa de la primera neurona (presináptica) a la segunda neurona (postsináptica) vía un proceso de la transmisión sináptica . Con la manipulación experimental, un estímulo no-tetánico se puede aplicar a la célula presináptica, haciéndola lanzar un neurotransmisor - típicamente glutamato - sobre la membrana celular postsináptica. Allí, el glutamato ata a los receptores (AMPARs) AMPA encajados en la membrana postsináptica. El receptor de AMPA es uno de los receptores excitadores principales en el cerebro, y es responsable la mayor parte de su rapid, actividad excitadora del momento-a-momento. El glutamato que ata al receptor de AMPA acciona la afluencia positivamente - de iones cargados del sodio en la célula postsináptica, causando una despolarización de breve duración llamada el potencial postsináptico excitador (EPSP).

La magnitud de esta despolarización determina si E-LTP será inducido en la célula postsináptica. Mientras que un solo estímulo no genera un EPSP capaz de inducir E-LTP, los estímulos repetidos dados en la causa de alta frecuencia la célula postsináptica que se despolarizará progresivamente como resultado de la adición EPSP: con cada EPSP alcanzando la célula postsináptica antes de que el EPSP anterior pueda decaer, EPSPs sucesivo agrega a la despolarización causada por el EPSPs anterior. En las sinapsis que exhiben NMDA LTP receptor-dependiente, la suficiente despolarización desbloquea los receptores (NMDARs), los receptores NMDA que permiten que el calcio fluya en la célula cuando están encuadernados por el glutamato. Mientras que NMDARs es actuales a lo más membranas postsinápticas, en los potenciales de reclinación de la membrana son bloqueados por un ion del magnesio que prevenga la entrada del calcio en la célula postsináptica. La suficiente despolarización con la adición de EPSPs releva el bloqueo del magnesio del NMDAR, permitiendo afluencia del calcio. La subida rápida de la concentración intracelular del calcio acciona la activación corta de varias enzimas que medien la inducción de E-LTP. De importancia particular son algunas enzimas de la cinasa de proteína, incluyendo el calcio/la cinasa de proteína calmodulin-dependent II (CaMKII) y la cinasa de proteína C (PKC). Según lo mencionado previamente, los receptores de AMPA son los receptores más abundantes del glutamato del cerebro y median a mayoría de su actividad excitadora. Aumentando la eficacia y el número de receptores de AMPA en la sinapsis, los estímulos excitadores futuros generan respuestas postsinápticas más grandes.

Mientras que el modelo antedicho de E-LTP describe los mecanismos enteramente postsinápticos para la inducción, el mantenimiento, y la expresión, un componente adicional de la expresión puede ocurrir presynaptically. Una hipótesis de esta facilitación presináptica es que la actividad persistente de CaMKII durante E-LTP puede llevar a la síntesis de un " messenger" retrógrado;, discutido más adelante. Según esta hipótesis, el mensajero nuevamente sintetizado viaja a través de la hendidura sináptica del postsinápticos a la célula presináptica, llevando a una cadena de acontecimientos que facilitan la respuesta presináptica a los estímulos subsecuentes. Tales acontecimientos pueden incluir un aumento en número de la vesícula del neurotransmisor, la probabilidad del lanzamiento de la vesícula, o ambas. Además de la expresión presináptica subyacente del mensajero retrógrado en LTP temprano, el mensajero retrógrado puede también desempeñar un papel en la expresión de último LTP.

Última fase

Último LTP es la extensión natural de E-LTP. Desemejante de E-LTP, que es independiente de la síntesis de la proteína, L-LTP requiere la transcripción del gene y la síntesis de la proteína en la célula postsináptica. Dos fases de L-LTP existen: el primer depende de síntesis de la proteína, mientras que el segundo depende de la transcripción del gene y de la síntesis de la proteína. PKMζ es un isoform anormal de PKC que carezca una subunidad reguladora y siga siendo así constitutivo active. A pesar de la observación de los ribosomas (los componentes principales de la maquinaria de la síntesis de la proteína) en las dendritas desde los años 60, sabiduría que prevalecía era que el cuerpo de célula era el sitio predominante de la síntesis de la proteína en neuronas.

Una razón del renombre de la hipótesis local de la síntesis de la proteína es que proporciona un mecanismo posible para la especificidad asociada a LTP. La hipótesis consigue su nombre porque el normal la transmisión sináptica es direccional y procede del presináptico a la célula postsináptica. Para que la inducción ocurra postsynaptically y sea expresada parcialmente presynaptically, un mensaje debe viajar de la célula postsináptica a la célula presináptica en una dirección (reversa) retrógrada del . Una vez que allí, el mensaje inicia probablemente una cascada de acontecimientos ése lleva a un componente presináptico de la expresión, tal como la probabilidad creciente del lanzamiento de la vesícula del neurotransmisor.

La señalización retrógrada es actual un tema discutible pues algunos investigadores no creen que la célula presináptica contribuye en absoluto a la expresión de LTP. Los estudios de LTP en el californica marina de la aplisia del caracol han implicado marcar con etiqueta sináptico como mecanismo para la entrada-especificidad de LTP. Hay una cierta evidencia que dado dos sinapsis extensamente separadas, un estímulo de LTP-inducción en una sinapsis conduce varias cascadas de la señalización (descritas previamente) esa expresión de gene de los iniciados en el núcleo de célula. ¡En la misma sinapsis (pero no la sinapsis sin estimular), la síntesis local de la proteína crea (menos de tres horas) un tag.< sináptico de breve duración! -- |- bgcolor=" #ddd" ¡! Modulador || Blanco |- | Receptor β-Adrenérgico || campo, amplificación de MAPK |- | Synthase del óxido nítrico || Ciclasa de Guanylyl, PKG, NMDAR |- | Receptor de la dopamina || campo, amplificación de MAPK |- | Receptor del glutamato de Metabotropic || PKC, amplificación de MAPK |}

Según lo descrito previamente, las moléculas que son la base de LTP se pueden clasificar como mediadores o moduladores. Un mediador de LTP es una molécula, tal como el receptor de NMDA o el calcio, cuya presencia y actividad es necesaria para generar LTP bajo casi todas las condiciones. Por el contrario, un modulador es una molécula que puede alterar LTP pero no es esencial para su generación o expresión. Además, los agonistas β-adrenérgicos del receptor tales como noradrenalina pueden alterar fase síntesis-dependiente de la proteína la última de LTP. La actividad del synthase del óxido nítrico puede también dar lugar a la activación subsecuente de la ciclasa del guanylyl y de PKG. Semejantemente, la activación de los receptores de la dopamina puede realzar LTP con el camino de la señalización de cAMP/PKA.

Relación a la memoria del comportamiento

Mientras que la potenciación de largo plazo de sinapsis en cultivo celular parece proporcionar un substrato elegante para aprender y la memoria, la contribución de LTP al aprendizaje del comportamiento - es decir, aprendiendo en el nivel del organismo entero - no puede ser extrapolado simplemente de estudios ines vitro del . Por esta razón, considerable esfuerzo se ha dedicado a establecer si LTP es un requisito para aprender y la memoria en animales vivos.

Papel en memoria espacial

En 1986, Richard Morris proporcionó algo de la primera evidencia que LTP fue requerido de hecho para la formación del in vivo de las memorias. Él probó la memoria espacial de ratas farmacológico modificándose el hipocampo, una estructura del cerebro cuyo papel en el aprendizaje espacial es establecido. Las ratas fueron preformadas en el laberinto, una tarea espacial del agua de Morris de la memoria en la cual las ratas nadan en una piscina del agua vergonzosa hasta que localicen la plataforma ocultada debajo de su superficie. Durante este ejercicio, se espera que las ratas normales asocien la localización de la plataforma ocultada a las señales salientes puestas en las posiciones específicas alrededor de la circunferencia del laberinto. El preformar de siguiente, un grupo de ratas tenía sus hipocampos bañados en el APV del molde del receptor de NMDA, mientras que el otro grupo sirvió como el control . Entonces sujetaron a ambos grupos otra vez a la tarea espacial de la memoria del laberinto del agua. Las ratas en el grupo de control podían localizar la plataforma y escaparse de la piscina, mientras que el funcionamiento de ratas APV-tratadas fue deteriorado perceptiblemente. Por otra parte, cuando las rebanadas del hipocampo fueron tomadas de ambos grupos, LTP fue inducido fácilmente en controles, pero no se podría inducir en los cerebros de ratas APV-tratadas. Esto proporcionó alguno evidencia temprana que el receptor de NMDA - y por la extensión, LTP - estuvo implicado de alguna manera con por lo menos algunos tipos de aprendizaje y de memoria.

Semejantemente, el Susumu Tonegawa demostró en 1996 que el área CA1 del hipocampo es crucial a la formación de memorias espaciales en ratones vivos. Las células supuestas del lugar que 'localizó en esta región llegan a ser activas solamente cuando la rata está en una localización particular - llamó un del campo del lugar de - en el ambiente. Puesto que estos campos del lugar se distribuyen a través del ambiente, una interpretación es que los grupos de células del lugar forman mapas en el hipocampo. La exactitud de estos mapas determina como de bien una rata aprende sobre su ambiente y así como de bien puede navegarlo. Tonegawa encontró eso deteriorando el receptor de NMDA, específicamente genético quitando la subunidad NR1 en la región CA1, los campos del lugar generados era substancialmente menos específico que los de controles. Es decir, las ratas produjeron mapas espaciales culpables cuando sus receptores de NMDA fueron deteriorados. Según lo esperado, estas ratas se realizaron muy mal en las tareas espaciales comparadas a los controles, proporcionando más ayuda a la noción que LTP es el mecanismo subyacente del aprendizaje espacial.

La actividad realzada del receptor de NMDA en el hipocampo también se ha demostrado para producir LTP realzado y una mejora total en el aprendizaje espacial. En 2001, Joe Tsien produjo una línea de ratones con la función realzada del receptor de NMDA overexpressing la subunidad de NR2B en el hipocampo. Los ratones elegantes resultantes, apodados " Mice" de Doogie; después prodigioso Doogie Howser del doctor, tenía LTP más grande y sobresalido en las tareas de aprendizaje espaciales, sugiriendo de nuevo un papel de LTP en la formación de memorias hipocampo-dependientes.

Papel en la evitación inhibitoria

En 2006, Jonatán Whitlock y los colegas divulgados sobre una serie de experimentos que proporcionaron quizás la evidencia más fuerte del papel de LTP en memoria del comportamiento, sosteniendo eso para concluir que LTP es la base de aprendizaje del comportamiento, los dos procesos deben mímico y ocluir uno otro. Empleando una evitación inhibitoria que aprende paradigma, ratas entrenadas investigadores en un aparato two-chambered con los compartimientos ligeros y oscuros, el 3ultimo que es cabido con un dispositivo que entregó un choque del pie a la rata sobre entrada. Un análisis de las sinapsis hippocampal CA1 reveló que el entrenamiento inhibitorio de la evitación indujo la fosforilación in vivo del receptor del AMPA del mismo tipo que que visto en el in vitro de LTP; es decir, el entrenamiento inhibitorio de la evitación mímico LTP. Además, las sinapsis reforzadas durante el entrenamiento no se podrían reforzar más a fondo por las manipulaciones experimentales que habrían inducido de otra manera LTP; es decir, el entrenamiento inhibitorio de la evitación ocluyó LTP. En una respuesta al artículo, la dicha y los colegas de Timothy comentaron que este y " relacionado de los experimentos; avanzar substancialmente el caso para LTP como mecanismo de los nervios para memory."

Ver también

Plasticidad sináptica
Neuroplasticity
Memoria de largo plazo
que aprende
Memoria

.

Zenithic

Kayrat Tuntekov

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