El Presenilins es una familia de proteínas de pasos múltiples relacionadas de la transmembrana que funcionen como una parte del complejo de la proteasa de la Gamma-secretase . Los vertebrados tienen dos genes del presenilin llamados el PSEN1 del (situado en el cromosoma 14 en seres humanos) que codifica el presenilin 1 (PS-1) y el PSEN2 del (en el cromosoma 1 en seres humanos) ese los códigos para el presenilin 2 (PS-2). Ambos genes demuestran la conservación entre la especie, con poca diferencia entre la rata y los presenilins del ser humano. del gusano del nematodo tienen dos genes que se asemejen a los presenilins y aparezcan ser funcionalmente similares, el Sel-12 y Hop-1 .
Presenilins experimentan hendidura en una región helicoidal alfa de uno de los lazos citoplásmicos para producir un N-terminal más grande y un fragmento más pequeño del C-terminal que junta forman la parte de la proteína funcional. La hendidura del presenilin 1 se puede prevenir por una mutación que cause la pérdida del exón 9, y da lugar a la pérdida de función.
Las mutaciones en las proteínas del presenilin se saben para causar la enfermedad de Alzheimer temprana del inicio a través de los mecanismos que todavía se están aclarando.
Estructura
La estructura presenilin-1 es todavía polémica, aunque la investigación reciente haya producido un modelo más extensamente aceptado. Cuando primero estaba descubierto, el gene PSEN1 fue sujetado al análisis del hydrophobicity que predijo que la proteína contendría diez dominios de la transmembrana. Todos los modelos anteriores convinieron que la membrana supuesta primeros seises que atraviesa regiones cruza la membrana. Estas regiones corresponden al fragmento del N-terminal de PS-1 pero la estructura del fragmento del C-terminal fue disputada. Un papel reciente de Spasic y otros proporciona prueba evidente de una estructura de nueve transmembranas de hendidura y de la asamblea en el complejo de la gamma-secretase antes de la inserción en la membrana de plasma . Desafortunadamente, porque esto es una proteína con una gran cantidad de regiones hidrofóbicas, es inverosímil que la cristalografía de la radiografía proporcionará la prueba definitiva de la estructura.
Función
La mayoría de los casos de la enfermedad de Alzheimer no son hereditarios. Sin embargo, hay un pequeño subconjunto de casos que tengan una edad anterior del inicio y tengan un elemento genético fuerte. En los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer ( dominante de un autosoma hereditario), mutaciones en las proteínas (PSEN1 del presenilin; PSEN2) o la proteína amiloidea (APP) del precursor puede ser encontrado. La mayoría de estos casos lleva genes del presenilin del mutante. Las partes importantes del proceso de la enfermedad en enfermedad de Alzheimer son la acumulación de proteína beta amiloidea (Aβ). Para formar Aβ, el APP se debe cortar por dos enzimas, los secretases beta y secretase gamma. Presenilin es el subcomponente del secretase gamma que es responsable del corte del APP por secretase gamma.El secretase gamma puede cortar el APP en varios puntos dentro de una pequeña región de la proteína que da lugar a Aβ de varias longitudes. Las longitudes se asociaron a alzheimers que la enfermedad es 40 y 42 aminoácidos de largo. Aβ 42 es más probable agregar para formar placas en el cerebro que Aβ 40. Las mutaciones de Presenilin llevan a un aumento en el cociente de Aβ 42 producido comparado a Aβ 40, aunque la cantidad total de Aβ produjera siga siendo constante. Esto puede ocurrir por los varios efectos de las mutaciones sobre secretase gamma.
Presenilins también se implica en el proceso de la muesca, una proteína de desarrollo importante. Los ratones que tienen el gene PS1 golpearon hacia fuera mueren temprano en el desarrollo de las anormalidades de desarrollo similares a ésas encontradas cuando se interrumpe la muesca.
Los genes para los presenilins fueron encontrados con estudios del acoplamiento usar las mutaciones presentes en los casos de Alzheimer familiar en 1995.
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