¡plantilla de PBB_Controls proporciona los controles para el Bot de la caja de la proteína, considera por favor la plantilla: PBB_Controls para los detalles. --> ¡ El Reelin es una proteína encontrada principalmente en el cerebro, pero también en la médula espinal, sangre y otros órganos y tejidos del cuerpo. Reelin es crucial para regular los procesos de la migración neuronal y colocarlos en el cerebro que se convierte. Además de este papel importante en el período temprano, el reelin continúa trabajando en el cerebro adulto. ¡Modula la plasticidad sináptica realzando la inducción LTP y maintenance. --¡> también estimula el development< de la dendrita! --
--¡> --> y regula la migración de continuación de los neuroblastos generados en sitios adultos del neurogenesis como el las zonas subgranulares subventricular de y
Reelin se implica en la patogenesia de varias enfermedades de cerebro: la expresión perceptiblemente bajada de la proteína se ha encontrado en la esquizofrenia y el desorden bipolar sicopático. La carencia total del reelin causa una forma de Lissencephaly ; el reelin también puede desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia de lóbulo temporal, y el autismo .
¡El nombre de Reelin viene del paso de vacilación anormal de los ratones de la devanadera, --¡> --> que fueron encontradas para tener una deficiencia de esta proteína del cerebro y eran el homocigótico para el gene de RELN, que codifica síntesis del reelin. El fenotipo primario asociado a la pérdida de función del reelin es corteza invertida, un defecto neuroanatomical en el cual se inviertan las seis capas corticales. Los ratones heterozigóticos para el gene del reelin tienen defecto neuroanatomical obvio muy pequeño pero los que hagan que se asemejen a los cambios del cerebro esquizofrenico humano .
Historia
Los ratones del mutante proporcionan la penetración en los mecanismos moleculares subyacentes del desarrollo CNS . Estas mutaciones espontáneas primero fueron identificadas por los científicos interesados en comportamiento del motor, y probó relativamente fácil defender a compañeros de la litera para los ratones que demostraron las dificultades que movían alrededor la jaula. Un número de tales ratones fueron encontrados y los nombres descriptivos dados tales como devanadera, tejedor, acechador, nervioso, y cosa que aturde o desconcierta.
El " " de la devanadera ; el ratón primero fue descrito en la edición 1951 del diario de la genética por el halconero de Douglas Scott. los años 70 trajeron el descubrimiento de la inversión celular de las capas en el neocortex de los ratones, que atrajo más atención a la mutación de la devanadera.
En el 1995, el gene y la proteína de RELN fueron descubiertos en el cromosoma 7q22 por Gabriela D'Arcangelo y colegas. Casi inmediatamente, los científicos japoneses en la Facultad de Medicina de Kochi habían creado con éxito el anticuerpo monoclonal del primer para el reelin, llamado CR-50. Observaron que CR-50 reaccionó específicamente con las neuronas de Cajal-Retzius, cuyo papel funcional era desconocido hasta entonces.
El camino rio abajo de Reelin fue aclarado usar otros ratones del mutante, incluyendo el Yotari y el desmodulador . Estos ratones tienen fenotipos similares a el de la devanadera pero no tienen ninguna mutación en reelin. Entonces fue demostrado que el del ratón inhabilitó el gene del homólogo 1 ( Dab1 ), que codifica un homólogo del inhabilitado Drosophila, es el gene responsable de los fenotipos de estos ratones del mutante, y la proteína Dab1 era ausente (yotari) o solamente apenas (desmodulador) perceptible en estos mutantes. La interrupción apuntada de Dab1 también causó un fenotipo similar a el de la devanadera.
Secreción y localización del reelin
Los estudios demuestran que Reelin es ausente de las vesículas sinápticas y está secretado vía el camino secretor constitutivo, siendo almacenado en las vesículas secretores de Golgi . La tarifa de lanzamiento de Reelin no es regulada por la despolarización, sino depende terminantemente de su tarifa de la síntesis. Esta relación es similar a ésa divulgada para la secreción de otras proteínas del ECM .
¡En la corteza y el hipocampo, el reelin es secretado por las células de las células Cajal de Cajal-Retzius, y las células de Retzius durante el cerebro development. --¡> --¡> en el cerebelo, Reelin se expresa primero en la capa externa de la célula del gránulo (EGL) antes de la migración de la célula del gránulo a la capa interna de la célula del gránulo (IGL) --¡>. --¡> en el cerebro adulto, Reelin es expresado por GABA - ergic Interneurons de la corteza y del neurons.< cerebeloso glutamatergic! --
--¡> --¡> entre los interneurons de GABAergic, Reelin parece ser detectada predominante en ésos la expresión Calretinin y Calbindin, como bitufted el, horisontal, y las células de Martinotti pero no Parvalbumin - expresando las células, como la lámpara o las neuronas de la cesta --¡> --¡> --¡> --¡> fuera del cerebro, reelin se encuentra en sangre mamífera adulta, el hígado, el intermedia pituitario de las igualdades, y células de cromafina suprarrenal --¡> --¡> en el hígado, reelin se localiza en células radiadas hepáticas --¡> su expresión va encima de cuando se daña el hígado, y vuelve al normal que sigue su repair. -->
Estructura
Reelin es una glicoproteína extracelular secretada de la matriz integrada por 3461 aminoácidos con una masa molecular relativa del kDa de 388 .
La molécula de Reelin comienza con aminoácidos de un péptido de señalización 27 en la longitud, seguida por una semejanza del cojinete de la región al F-spondin, marcado como " SP" en el esquema, y por una región única al reelin, marcado como " H". Vienen después las 8 repeticiones de 300-350 aminoácidos. Éstos se llaman las repeticiones del reelin del y tienen un adorno EGF en su centro, dividiendo cada repetición en dos subrepeats, el A y el B . ¡A pesar de esta interrupción, los dos subdomains hacen el contacto directo, dando por resultado un structure.< total compacto! --
-->
El último viene una región alto básica y corta del C-terminal (CTR, " marcado; +") con una longitud de 32 aminoácidos. Esta región es extremadamente conservadora, siendo el 100% idéntico en todos los mamíferos investigados. Fue pensado que el CTR es necesario para la secreción del reelin, porque la mutación de la devanadera de Orleans, que carece una parte de la 8va repetición y del CTR entero, no puede secretar la proteína misshaped, llevando a su concentración en citoplasma. ¡Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que el CTR no es esencial para la secreción, que es lo más probablemente posible entonces obstaculizado reelin se corta a lo largo de uno del repeats. --¡> -->
¡Reelin es el hendido in vivo en dos sitios situados después de que los dominios 2 y 6 - aproximadamente entre las repeticiones 2 y 3 y entre las repeticiones 6 y 7, dando por resultado la producción de tres fragments. --¡> --¡> esto que parte no disminuye la actividad de la proteína, como construcciones hechas del lazo central previsto de los fragmentos (repeticiones 3-6) a los receptores de la lipoproteína, a la fosforilación del disparador Dab1 y a las funciones mímicas del reelin durante la placa cortical development. -->
Función y mecanismo de la acción
En curso de desarrollo de los nervios, Reelin actúa en la migración de precursores neuronales y de la célula correcta de los controles que coloca en la corteza y otras estructuras del cerebro. ¡El papel propuesto es uno de una señal de la disociación para los grupos neuronales, permitiendo que se separen y que vayan de la cadena-migración tangencial al individuo radial migration. --¡> --> la disociación separa las neuronas de la migración de las células de Glial que están actuando como sus guías, convirtiéndolas en las células individuales que pueden pegar hacia fuera solamente para encontrar su posición final.En el cerebro adulto, Reelin desempeña un papel importante modulando densidad dendrítica de la expresión de la espina dorsal de la neurona piramidal cortical, la ramificación de las dendritas y la expresión de la potenciación de largo plazo .
Mecanismo de la acción
Reelin actúa en dos receptores:VLDLR (receptor de la lipoproteína de la muy-bajo-densidad) y
ApoER2 (receptor del apolipoprotein E 2), cuáles son miembros de la familia del gene del receptor de la lipoproteína de la baja densidad.
El intracelular DAB1 del adaptador ata al VLDLR y al ApoER2 con un adorno de NPxY y está implicado en la transmisión de las señales de Reelin a través de estos receptores de la lipoproteína.
¡La oferta que el proto Cadherin CNR1 se comporta como receptor< de Reelin! --
--¡> ha sido disproved. -->
¡Las moléculas de Reelin han sido shown --¡> --> para formar un complejo grande de la proteína, un disulfuro-ligó el Homodimer de . Si el homodimer no puede formar, la fosforilación eficiente de la tirosina de DAB1 también falla.
la consolidación Reelin-dependiente de la potenciación de largo plazo es causada por la interacción ApoER2 con el receptor NMDA. Esta interacción sucede cuando ApoER2 tiene una región cifrada por el exón 19. ¡El gene ApoER2 se empalma alternativo, con la variante que contiene del exón 19 producida más activamente durante períodos de activity. --¡> -->
Papel en patología del cerebro
Lissencephaly
Las interrupciones del gene de RELN condsidered para ser la causa de la forma rara Lissencephaly con la hipoplasia cerebelosa llamada el síndrome de Normando-Roberts. ¡ --¡> --> las mutaciones interrumpen el que empalma del cDNA de RELN, dando por resultado cantidades bajas o imperceptibles de proteína del reelin. El fenotipo en estos pacientes fue caracterizado por la hipotonía, la ataxia, y el retardo de desarrollo, con carencia de la sentada sin apoyo y el retraso mental profundo con poco o nada de desarrollo de lengua. Los asimientos y el congénito Lymphedema estaban también presentes.
Esquizofrenia
¡La expresión reducida del reelin y sus niveles del mRNA en los cerebros de las víctimas de la esquizofrenia habían sido divulgados en 1998 --¡> --¡> y 2000 --¡> --¡> y confirmado independiente en los estudios post mortem del samples< del hipocampo! ----¡> --¡> y en la corteza studies. --¡> --¡> la reducción puede alcanzar el hasta 50% en algunas regiones del cerebro y se junta con la expresión reducida de la enzima GAD-67, --¡> --> que cataliza la transición del glutamato al GABA . ¡Los niveles de sangre de reelin y de su Isoforms también se alteran en esquizofrenia, junto con otros desordenes de humor, según un study. --¡> --¡> la expresión prefrontal reducida del mRNA del reelin en esquizofrenia fue encontrada para ser lo más estadístico posible el disturbio relevante encontrado en el estudio multicentro conducido en 14 laboratorios separados en 2001 por la neuropatología Consortium.< de Stanley Foundation! --
--¡> -->
¡El hypermethylation epigenético de la DNA en pacientes de la esquizofrenia se propone como causa de la reducción, --¡> --¡> de acuerdo con el conocimiento que la administración de la metionina a los pacientes esquizofrenicos da lugar a una exacerbación profunda de los síntomas de la esquizofrenia en el sesenta a setenta por ciento de pacientes, un hecho descubrió en el 1960's. --¡> --> el estudio post mortem de A que comparaba el DNMT1 y la expresión de Reelin mRNA en capas corticales I y V de pacientes esquizofrenicos y de controles normales demostró que en la capa V DNMT1 y los niveles de Reelin eran normal, mientras que en la capa I DNMT1 era más alto triple, probablemente llevando a la disminución doble de la expresión de Reelin. ¡ --¡> --¡> los inhibidores de la metilación y los inhibidores del deacetylase de la histona, tales como ácido de Valproic, aumentan niveles del mRNA del reelin, --¡> --> mientras que downregulates del tratamiento de la L-metionina la expresión fenotípica del reelin. ¡ -->
¡El ratón heterozigótico de la devanadera, que es el haploinsufficient para el gene de la devanadera, comparte varias anormalidades neuroqu3imicas y del comportamiento con esquizofrenia y disorder< bipolar! --
--¡> --¡>, pero considerado como no conveniente para el uso como modelo genético del ratón de schizophrenia. -->
Desorden bipolar
Disminuir en la expresión de RELN es típico del desorden bipolar con psicosis, pero no es característico de pacientes con la depresión importante sin psicosis. Uces par de estudios no podían duplicar resultados del acoplamiento, sin embargo.
Epilepsia de lóbulo temporal
¡La expresión disminuida del reelin en las muestras de tejido hippocampal de pacientes con la epilepsia de lóbulo temporal fue encontrada para ser correlacionada directo al grado de la dispersión de la célula del gránulo, una característica importante del disease. --¡> --> según un estudio, los asimientos prolongados en un modelo de la rata de la epilepsia de lóbulo temporal mesial han llevado a la pérdida de interneurons de reelin-expresión y a la integración de cadena ectópica subsecuente del migración y aberrante de las células dentadas recién nacidas del gránulo. ¡Sin reelin, los neuroblastos de la cadena-migración no pudieron separar properly. --¡> -->
Enfermedad de Alzheimer
Según un estudio, los patrones de Glycosylation de la expresión del reelin y se alteran en la enfermedad de Alzheimer . En la corteza de los pacientes, los niveles del reelin eran los 40% más arriba comparados con controles, pero los niveles cerebelosos de la proteína siguen siendo normales en los mismos pacientes. Esto que encontraba correlativos con un estudio anterior que demostraba la presencia de Reelin se asoció a las placas amiloideas en un modelo transgénico del ratón del ANUNCIO.
Lectura recomendada de
Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet. (2006) Progreso reciente en la comprensión del papel de Reelin en la migración neuronal radial, con énfasis específico en la convolución del cerebro dentada. PMID 16519655 (texto completo libre).