El Ubiquitin es una pequeña proteína reguladora alto conservada que es el ubicuo en los eucariotas . El Ubiquitination (o el Ubiquitylation ) refiere a la modificación Poste-de translación de una proteína por el accesorio covalente (vía un Isopeptide en enlace) de uno o más monómeros del ubiquitin. La función más prominente de Ubiquitin está etiquetando las proteínas para la degradación proteasomal (véase: Proteasome ). Además de esta función, el ubiquitination también controla la estabilidad, funciona, y localización intracelular de una gran variedad de proteínas.
Identificación
Ubiquitin (original, polipéptido ubicuo de Immunopoietic del ) primero fue identificado en 1975 como 8.5 proteína del kDa de la función desconocida expresada universal en células vivas. Las funciones básicas del ubiquitin y los componentes del camino del ubiquitination fueron aclarados en el principios de los 80 en el trabajo innovador realizado por el Aaron Ciechanover, el Avram Hershko y el Irwin Rose para el cual el Premio Nobel Del en química fue concedido en el 2004 .
El sistema del ubiquitylation fue caracterizado inicialmente como ATP - sistema proteolítico dependiente presente en extractos celulares. Un polipéptido termoestable presente en estos extractos, factor ATP-dependiente 1 (APF-1) de la proteólisis, fue encontrado covalente para atarse a la lisozima modelo del substrato de la proteína en un ATP y proceso del magnesio 2+-dependent. Las moléculas múltiples APF-1 fueron ligadas a una sola molécula del substrato por un acoplamiento de Isopeptide y las conjugaciones fueron encontradas para ser degradadas rápido con el lanzamiento de APF-1 libre. Pronto después de que la conjugación de APF-1-protein fuera caracterizada, APF-1 fue identificado como ubiquitin. El grupo carboxilo del residuo de la glicocola del C-terminal del ubiquitin (Gly76) fue identificado como la mitad conjugada a los residuos de la lisina del substrato .
La proteína
Ubiquitination (Ubiquitylation)
El proceso de marcar una proteína con ubiquitin (ubiquitylation o ubiquitination) consiste en una serie de pasos: Activación del ubiquitin - Ubiquitin es activado en una reacción de dos etapas por una enzima ubiquitin-que activa E1 en un proceso que requiere ATP como fuente de energía. El paso inicial implica la producción de un intermedio del ubiquitin-adenilato. El segundo paso transfiere ubiquitin al residuo activo de la cisteína del sitio E1, con el lanzamiento amperio . Este paso da lugar a un acoplamiento del tioéster entre el grupo carboxilo del C-terminal de ubiquitin y el grupo sulfhydryl de la cisteína E1.
del
del dominio del ANILLO (nuevo gene realmente interesante) del del *The (o el dominio estrechamente vinculado de la U-caja ) puede ocurrir de dos maneras: *Directly de E2, catalizado por el dominio E3s de RING. *Via del
una enzima E3, catalizada por el dominio E3s de HECT. En este caso, un intermedio covalente de E3-ubiquitin se forma antes de la transferencia del ubiquitin a la proteína del substrato.
En muchos casos, las moléculas del ubiquitin se agregan más a fondo encendido a las moléculas anterior-conjugadas del ubiquitin para formar una cadena del polyubiquitin. Si la cadena es más larga de 3 moléculas del ubiquitin, la proteína marcada con etiqueta es degradada rápido por 26S- el Proteasome en los pequeños péptidos (generalmente 3-24 residuos del aminoácido en longitud). Las mitades de Ubiquitin son hendidas de la proteína por las enzimas de Deubiquitinating y recicladas para el uso adicional.
las moléculas de la transmembrana de la Célula-superficie que se marcan con etiqueta con ubiquitin son a menudo mono-ubiquitinated, y esta modificación alteran la localización subcelular de la proteína, apuntando a menudo la proteína para la destrucción en lisosomas.
El complejo Anafase-que promueve (APC) y el SCF complejo (para el complejo de la proteína de Skp1-Cullin-F-box) son dos ejemplos de la subunidad multi- E3s implicada en el reconocimiento y el ubiquitination de las proteínas específicas de la blanco para la degradación por el Proteasome .
Asociación de la enfermedad
Desordenes genéticos
El gene cuya interrupción causa el síndrome, UBE3A de Angelman, codifica una ligasa del ubiquitin (E3) E6-AP llamado enzima.El gene interrumpido en el síndrome de Von Hippel-Lindau codifica una ligasa del ubiquitin E3 llamada el supresor del tumor de VHL o gene de VHL.
El gene interrumpido en el síndrome de Liddle da lugar al disregulation de un canal epitelial de Na+ (ENaC) y causa la hipertensión.
Immunohistochemistry
Los anticuerpos al ubiquitin se utilizan en histología para identificar acumulaciones anormales de proteína dentro de las células que son marcadores de la enfermedad. Estas acumulaciones se llaman los cuerpos de inclusión. Los ejemplos de tales inclusiones anormales en células sonEl Neurofibrillary enreda en la enfermedad de Alzheimer
Cuerpo de Lewy en la enfermedad de Parkinson
Cuerpos de la selección en la enfermedad de la selección
Inclusiones en la enfermedad de la neurona de motor
Hyalin de Mallory en la enfermedad del higado alcohólica
Fibras de Rosenthal en los Astrocytes
Hidrolasa de Ubiquitin
La hidrolasa humana de Ubiquitin tiene la estructura más complicada del nudo con todo descubierto para una proteína, con cinco travesías del nudo. Se especula que una estructura del nudo aumenta la resistencia de una proteína a la degradación en el Proteasome .
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