El Warfarin (también sabido bajo marcas de fábrica del Coumadin, del Jantoven, del Marevan, y del Waran ) es una medicación del anticoagulante que se administra oral o, muy raramente, por inyección. Se utiliza para la profilaxis de la trombosis y de la embolia en muchos desordenes. Su actividad tiene que ser supervisada por la prueba frecuente de la sangre para el cociente normalizado internacional (INR). Se nombra para la fundación de investigación de los alumnos de Wisconsin .

El Warfarin es un derivado sintético de la cumarina, un producto químico encontrado naturalmente en muchos la aspérula (odoratum del galio del, Rubiaceae de las plantas notablemente), y en los niveles inferiores en el regaliz, la lavanda, y las otras especies. El Warfarin fue desarrollado original como veneno de la rata; sin embargo, venenos más modernos son mucho más potentes y tóxicos (e. El Warfarin y los rodenticidas contemporáneos pertenecen a la misma clase de drogas (coumarins) y ambos disminuyen la coagulación de sangre interfiriendo con el reciclaje de la vitamina K . El Warfarin inhibe la reductasa de la vitamina K, que es la enzima responsable de reciclar la vitamina oxidated K nuevamente dentro del sistema. Por esta razón, las drogas en esta clase también se refieren como antagonistas de la vitamina K.

Mecanismo de la acción

El Warfarin inhibe la síntesis de las formas biológicamente activas de la vitamina K - de coagulación II de los factores dependiente, VII, IX y X, así como la proteína reguladora C de los factores, la proteína S, y la proteína Z . Otras proteínas no implicadas en la coagulación de sangre, tal como Osteocalcin, o la proteína de Gla de la matriz, pueden también ser afectadas.

Los precursores de estos factores requieren la carboxilación de sus residuos del ácido glutámico permitir que los factores de coagulación aten a las superficies del fosfolípido dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular . La enzima que realiza la carboxilación del ácido glutámico es la carboxilasa del Gamma-glutamil. La reacción de la carboxilación procederá solamente si la enzima de la carboxilasa puede convertir una forma reducida de la vitamina K (hidroquinona de la vitamina K) al epóxido de la vitamina K al mismo tiempo. El epóxido de la vitamina K alternadamente es reciclado de nuevo a la hidroquinona de la vitamina K y de la vitamina K por otra enzima, la reductasa (VKOR) del epóxido de la vitamina K. El Warfarin inhibe la reductasa del epóxido (específicamente la subunidad VKORC1), de tal modo disminuyendo la hidroquinona disponible de la vitamina K y de la vitamina K en los tejidos, que inhibe la actividad de la carboxilación de la carboxilasa del glutamil. Cuando ocurre esto, los factores de coagulación carboxylated no más en ciertos residuos del ácido glutámico, y son incapaces de atar a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, y son así biológico inactivos. Mientras que los almacenes del cuerpo de factores activos anterior-producidos degradan (durante varios días) y son substituidos por factores inactivos, el efecto de la anticoagulación llega a ser evidente. Los factores de coagulación se producen, pero han disminuido la funcionalidad debido al undercarboxylation; se refieren colectivamente como PIVKAs (ausencia/antagonismo inducidos las proteínas de la vitamina K), y factores de coagulación individuales como el número (e. PIVKA-II ) del de PIVKA-. El resultado final del uso del warfarin, por lo tanto, es disminuir la coagulación de sangre en el paciente.

El efecto inicial de la administración del warfarin está al promueve breve la formación del coágulo de . Esto es porque el nivel de la proteína S es también dependiente en actividad de la vitamina K. Los niveles reducidos de la proteína S llevan a una reducción en la actividad de la proteína C (para cuál es el cofactor) y la degradación por lo tanto reducida del factor Va y del factor VIIIa . Esto entonces hace el sistema del hemostasis ser predispuesta temporalmente hacia la formación del trombo, llevando a un estado prothrombotic. Éste es una de las ventajas de la heparina de co-administración, un anticoagulante que los actos sobre la antitrombina y las ayudas reduzcan el riesgo de trombosis, que es práctica común en los ajustes donde el warfarin se carga rápido.

Aplicaciones

Uso médico

El Warfarin se prescribe a la gente con una tendencia creciente para la trombosis o como profilaxis en esos individuos que han formado ya un coágulo de sangre (trombo ), que requirió el tratamiento. Esto puede ayudar a prevenir la formación de coágulos de sangre futuros y a ayudar a reducir el riesgo de la embolia (migración de un trombo a un punto donde bloquea la fuente de sangre a un órgano vital). Las indicaciones clínicas comunes para el uso del warfarin son la fibrilación atrial, la trombosis venosa profunda de las válvulas de corazón artificial, la embolia pulmonar, síndrome del antifosfolípido y de vez en cuando después del infarto del miocardio .

La dosificación del warfarin es complicada por el hecho de que está sabido para obrar recíprocamente con muchas medicaciones de uso general y otros productos químicos que puedan estar presentes en cantidades apreciables en alimento. Estas interacciones pueden realzar o reducir el efecto de la anticoagulación del warfarin. Muchos antibióticos de uso general, tales como Metronidazole o los macrólidos aumentarán grandemente el efecto del warfarin reduciendo el metabolismo del warfarin en el cuerpo. Otros antibióticos del amplio-espectro pueden reducir la cantidad de la flora bacteriana normal en el intestino, que hacen cantidades significativas de la vitamina K, así reforzando el efecto del warfarin. Además, el alimento que contiene granes cantidades de la vitamina K reducirá el efecto del warfarin; y las dolencias tales como hypo- o hipertiroidismo alterarán el índice de avería de los factores de coagulación.

Por lo tanto, para optimizar el efecto terapéutico sin arriesgar efectos secundarios peligrosos, tales como sangría, la supervisión cercana del grado de anticoagulación es requerida por la prueba de la sangre (INR ). Durante la etapa inicial, la comprobación puede estar tan a menudo como dos veces por semana; los intervalos pueden ser alargados si el paciente maneja niveles terapéuticos estables de la INR en una dosis sin cambios del warfarin.

Al iniciar la terapia del warfarin (" warfarinisation"), el doctor decidirá cómo es fuerte la terapia del anticoagulante necesita ser. El nivel de la INR de la blanco variará de caso a con diferenciación entre mayúsculas y minúsculas sobre los indicadores clínicos, pero tiende a ser 2-3 en la mayoría de las condiciones. Particularmente, la INR de la blanco será 2.5 en pacientes con las válvulas de corazón (mecánicas) artificiales.

Se esperaba que el oral Ximelagatran (Exanta) del anticoagulante substituyera warfarin en gran parte cuando estaba introducido; sin embargo, los informes Hepatotoxicity (daño de hígado) incitaron su fabricante retirarlo del desarrollo adicional. Otras drogas que ofrecen la eficacia del warfarin sin una necesidad de la supervisión, tal como Dabigatran, Rivaroxaban, y Idraparinux, están en el desarrollo.

Uso del pesticida

Coumarins, una clase de drogas cuyo el warfarin es un miembro, se utiliza como rodenticida para las ratas que controlan y los ratones en áréis residenciales, industriales, y agrícolas. El ingrediente activo en veneno de la rata es el Brodifacoum, que se refiere a veces como estupendo-warfarin, porque largo-está actuando que el warfarin de la droga. Es inodoro e insípido. Es eficaz cuando está mezclado con el cebo del alimento, porque los roedores volverán al cebo y continuarán alimentando durante días, hasta que se acumule una dosis mortal (considerado para ser 1 mg/kg b./day durante cuatro a cinco días para el warfarin; para el brodifacoum, no hay datos acumulativos confiables de la toxicidad disponibles en este tiempo, pero podría ser concluido, dado la semejanza con otros derivados de 4 hidroxicumarinas, que éstos estarían en la orden de diez de µg/kg b./day por períodos de 2-10 días). Puede también ser mezclado con el talco y ser utilizado mientras que un que sigue el polvo, que acumula en la piel y la piel de animal, y se consume posteriormente durante la preparación. El uso como veneno de la rata ahora está disminuyendo porque muchas poblaciones de la rata han desarrollado resistencia al warfarin.

El LD₅₀ es 50– 500 mg/kg. El valor IDLH es ³ del 100mg/m (warfarin; varia especie). LD₅₀ (ratón, orales) = 0.40 mg/kg; (rata, orales) = 0.27 mg/kg (brodifacoum). El valor de IDLH para el brodifacoum no se define, sino que dado la toxicidad del brodifacoum, sería substancialmente más bajo, quizás menos de 1/100 del valor del warfarin, es decir, ³ de <1 mg/m.

Efectos secundarios

Hemorragia

El único efecto secundario común del warfarin es la hemorragia (sangría). El riesgo de sangría severa es pequeño pero definido (1-2% anualmente) y cualquier ventaja necesita compensar este riesgo cuando el warfarin se considera como medida terapéutica. El riesgo de sangría se aumenta si la INR está fuera de la gama (debido a la sobredosis accidental o deliberada o debido a las interacciones), y puede causar la hemoptisis (que tose para arriba sangre), contusión excesiva, sangrando de nariz o las gomas, o sangre en la orina o el taburete .

Los riesgos de sangría se aumentan cuando el warfarin se combina con las drogas antiplaquetarias tal como Clopidogrel, Aspirin, o las drogas antiinflamatorias Nonsteroidal el riesgo puede también ser pacientes mayores también crecientes y en pacientes en la hemodialisis .

Necrosis del Warfarin

considera también:

la necrosis del Warfarin Una complicación temida (pero rara) del warfarin es la necrosis del Warfarin, que ocurre más con frecuencia poco después del tratamiento que comienza en pacientes con una deficiencia de la proteína C . La proteína C es un anticoagulante natural que, como los factores procoagulantes que el warfarin inhibe, requiere la carboxilación K-dependiente de la vitamina para su actividad. Puesto que el warfarin disminuye inicialmente niveles de la proteína C más rápidamente que los factores de coagulación, puede aumentar paradójico la tendencia de la sangre a coagular cuando el tratamiento es primer comenzado (dan muchos pacientes al comenzar en warfarin la heparina paralelamente para combatir esto), llevando a la trombosis masiva con la necrosis de la piel y la gangrena de miembros. Sus contrapartes naturales, fulminans de la púrpura, ocurren en los niños que son el homocigótico para las mutaciones de la proteína C.

Osteoporosis

Después de que sea inicial los informes que el warfarin podría reducir la densidad mineral del hueso, varios estudios hayan demostrado un acoplamiento entre el uso y la osteoporosis - fractura relacionada del warfarin. Un estudio 1999 en 572 mujeres que tomaban el wafarin para DVT, riesgo de fractura vertebral y de fractura de la costilla fue aumentado; otros tipos de la fractura no ocurrieron más comunmente. Un estudio 2002 que miraba una selección aleatoriamente seleccionada de 1523 pacientes con fractura osteoporotic no encontró ninguna exposición creciente a los anticoagulantes comparados a los controles, y ni uno ni otro hizo la estratificación de la duración de la anticoagulación revela una tendencia hacia fractura.

Un estudio retrospectivo 2006 de 14.564 recipientes de Seguro de enfermedad demostró que el uso del warfarin por más de un año fue ligado a un riesgo creciente el 60% de la osteoporosis - fractura relacionada en hombres; no había asociación en mujeres. El mecanismo era probablemente cualquier producto reducido de la vitamina K, que es necesaria para la salud del hueso, o de la interacción al lado de warfarin con la carboxilación de ciertas proteínas del hueso.

Síndrome púrpura del dedo del pie

Otra complicación rara que puede ocurrir temprano durante el tratamiento del warfarin (generalmente en el plazo de 3 a 8 semanas) es síndrome púrpura del dedo del pie. Esta condición se piensa para resultar de los pequeños depósitos del colesterol que se rompen flojamente y que fluyen en los vasos sanguíneos en la piel de los pies, que causa un color púrpura azulado y puede ser dolorosa. Se piensa típicamente para afectar al dedo gordo, pero afecta a otras partes de los pies también, incluyendo la parte inferior del pie (superficie plantar). La ocurrencia del síndrome púrpura del dedo del pie puede requerir la discontinuación del warfarin.

Farmacología

¡Farmacinética

El Warfarin consiste en una mezcla racémica de dos isómeros ópticos activos - las formas de R y de S - que es despejado por diversos caminos. el S-warfarin tiene cinco veces la potencia del R-isómero con respecto al antagonismo de la vitamina K. Para los pacientes con un cociente normalizado internacional (INR) entre 4.0, 1 magnesio de la vitamina oral K es eficaz.

Pharmacogenomics

La actividad del Warfarin es determinada parcialmente por factores genéticos. El " americano de la Agencia de Medicamentos y Alimentos ; destaca la oportunidad para que los proveedores de asistencia sanitaria utilicen pruebas genéticas para mejorar su estimación inicial de cuál es una dosis razonable del warfarin para el patients" individual; .

VKORC1

Los polimorfismos en el gene del complejo 1 (VKORC1) de la reductasa del epóxido de la vitamina K explican el 30% de la variación de la dosis entre los pacientes: las mutaciones particulares hacen VKORC1 menos susceptible a la supresión por el warfarin para las tres combinaciones de los haplotipos, el medio que era la dosis diaria del mantenimiento del warfarin:
A/A: magnesio 2.2
A/B: magnesio 4.2
B/B: magnesio 6.3

Los polimorfismos del VKORC1 también explican porqué los afroamericanos son relativamente resistentes al warfarin (una parte más elevada de haplotipos del grupo B), mientras que los americanos asiáticos son más sensibles (una parte más elevada de haplotipos del grupo A). Un meta-análisis principalmente de pacientes caucásicos encontró el
El régimen del magnesio de Fennerty 10 está para la anticoagulación urgente
El régimen del magnesio de Tait 5 está para el " routine" anticoagulación (poco arriesgada) (resumen)
De una cohorte de pacientes ortopédicos, Millican y otros derivó un valor 8 modelo, incluyendo los resultados del genotipo CYP29C y VKORC1, que podrían predecir el 80% de la variación en dosis del warfarin. Está aguardando la validación en poblaciones más grandes y no se ha reproducido en los que requieran el warfarin para otras indicaciones.

Ajuste de la dosis del mantenimiento

Recomendaciones por la universidad americana de los médicos del pecho

Pautas para la prueba del uno mismo y la supervisión casera

Los pacientes están haciendo el uso cada vez mayor de la uno mismo-prueba y la supervisión casera de la anticoagulación oral. Las pautas internacionales fueron publicadas en 2005 para gobernar la prueba casera, por la asociación internacional del autocontrol para la anticoagulación oral. Las pautas internacionales estudian indicado, " El consenso conviene que la uno mismo-prueba paciente y de autogestión pacientes son métodos eficaces de supervisar la terapia oral de la anticoagulación, proporcionando los resultados por lo menos tan buenos como, y mejoran posiblemente que, ésos alcanzada con una clínica de la anticoagulación. Todos los pacientes deben ser seleccionados y ser entrenados apropiadamente. La uno mismo-prueba actualmente disponible/los dispositivos de autogestión da los resultados de la INR que son comparables con ésos obtenidos en el laboratorio testing."

Interacciones y contraindicaciones

Hay muchas interacciones de la droga-droga con warfarin, y su metabolismo varía grandemente entre los pacientes. Algunos productos alimenticios también se han divulgado para obrar recíprocamente con warfarin. Esto hace encontrar la dosificación correcta difícil, y acentúa la necesidad de la supervisión; al iniciar una medicación que se sepa para obrar recíprocamente con el warfarin (e. Simvastatin ), se aumentan los cheques de la INR o se ajustan las dosificaciones hasta que se encuentre una nueva dosificación ideal.

El Warfarin no se puede dar a las mujeres embarazadas, especialmente en el primer trimestre, pues es un teratógeno que causa las deformaciones de la cara y de los huesos. Durante el tercer trimestre, la hemorragia antepartum puede ocurrir. En vez de warfarin, la heparina de poco peso molecular se utiliza generalmente. (Véase la anticoagulación en el embarazo .)

El uso excesivo del alcohol también se sabe para afectar al metabolismo del warfarin y puede elevar la INR. Advierten los pacientes a menudo contra el uso excesivo del alcohol mientras que toman warfarin. Una recomendación común está limitando el producto diario del máximo no más que algunas bebidas. Tratan a los pacientes que sufren de daño de hígado o de alcoholismo generalmente con las inyecciones de la heparina en lugar de otro.

El Warfarin también obra recíprocamente con las muchas hierbas, incluyendo - pero no limitado - el siguiente:
Ginkgo (a. Ginkgo Biloba), que es de uso general aumentar el flujo de sangre del cerebro, prevenir demencia, y mejorar memoria. Sin embargo, el ginkgo puede aumentar la presión arterial, y puede aumentar la sangría, especialmente en la gente que toma ya ciertas medicaciones de anti-coagulación tales como warfarin.
El mosto del St. Juan es de uso general ayudar con suave a moderar la depresión. Sin embargo, puede prolongar los efectos de ciertas drogas anestésicas y reducir los contraceptivos orales de los efectos y las medicaciones del rechazamiento del trasplante del anti-órgano, e interfiere con warfarin.
El Ginseng es de uso general ayudar con fatiga y la debilidad. Sin embargo, el ginseng puede aumentar la presión arterial y el ritmo cardíaco y puede aumentar la sangría, especialmente en la gente que toma ya ciertas medicaciones de anti-coagulación tales como warfarin.
El ajo (como suplemento, no en la dieta) es de uso general ayudar a niveles ricos en colesterol más bajos, a los altos triglicéridos, y a la tensión arterial alta. Sin embargo, puede aumentar sangrar especialmente en la gente que toma ya ciertas medicaciones de anti-coagulación tales como warfarin.
El jengibre es de uso general ayudar a náusea y a la digestión pobre. Sin embargo, puede aumentar la sangría, especialmente en los pacientes que toman ya ciertas medicaciones de anti-coagulación tales como warfarin.

Historia

Los años 20 tempranos consideraron el brote de una enfermedad previamente desconocida del ganado en los Estados Unidos y el Canadá norteños. El ganado moriría de la sangría incontrolable mismo de heridas leves, o caer a veces a muertos de la hemorragia interna sin muestras externas de lesión. En 1921, el Frank Schofield, veterinario canadiense, que el ganado injería el ensilaje mohoso determinado hizo del trébol dulce que funcionó como un anticoagulante potente. Roderick de Dakota del Norte demostró que la condición era debido a una carencia de la protrombina de funcionamiento .

La identidad de la sustancia del anticoagulante en trébol dulce mohoso seguía siendo un misterio hasta 1940 en que el acoplamiento de Karl Paul y su estudiante Harold Campbell, químicos que trabajaban en la universidad de Wisconsin, determinaron que era la hidroxicumarina del derivado 4 de la cumarina . Durante los próximos años, los productos químicos similares numerosos fueron encontrados para tener las mismas características del anticoagulante. El primer de éstos que se comercializarán extensamente era dicoumarol, patentado en 1941. El acoplamiento continuó trabajando en desarrollar anticoagulantes cumarina-basados más potentes para el uso como venenos del roedor, dando por resultado warfarin en 1948. (El warfarin conocido proviene el WARF de las siglas, para la fundación de investigación de los alumnos de Wisconsin + el de la conclusión - arin que indica su acoplamiento con cumarina.) El Warfarin primero fue colocado para el uso como rodenticida en los E. en 1948, y era inmediatamente popular; aunque fuera desarrollado por Link, el WARF apoyó financieramente la investigación y fue concedido la patente.

Después de un incidente en 1951, donde un suicidio sin éxito frustrado alistado naval del hombre con warfarin y recuperado completamente, los estudios comenzó en el uso del warfarin como anticoagulante terapéutico. Fue encontrado para ser generalmente superior al dicoumarol, y en 1954 era aprobado para el uso médico en seres humanos. Un warfarin prescrito paciente temprano famoso era Dwight Eisenhower, presidente de los E., subsecuente a su ataque del corazón al en 1955.

Otros coumarins

En algunos países, otros coumarins se utilizan en vez de warfarin, tal como Acenocoumarol y Phenprocoumon . Éstos tienen un período más corto (acenocoumarol) o más largo (del phenprocoumon), y no son totalmente permutables con warfarin.

Zenithic

Warfarin

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