los canales Voltaje-dependientes (VDCC) del calcio del son un grupo de los canales voltaje-bloqueados del ion del encontrados en las células excitables (células musculares de las células de Glial de las neuronas, etc.) con una permeabilidad al Ca2+ del ion. En el fisiológico o el potencial de reclinación de la membrana, VDCCs es normalmente cerrado. Se activan en los potenciales despolarizados de la membrana del y ésta es la fuente del " voltaje-dependent" Epíteto . La activación de VDCCs particular permite la entrada Ca2+ que permite el lanzamiento de los neurotransmisores y la contracción muscular de las hormonas, la excitabilidad de neuronas y la expresión de gene .
Estructura
los canales Voltaje-dependientes del calcio se forman como complejo de varias diversas subunidades: α1, α2δ, β1-4, y γ. La subunidad de α1 forma el poro que conduce del ion mientras que las subunidades asociadas tienen varias funciones incluyendo la modulación de bloquear.
Subunidades del canal
Hay varias diversas clases de altos canales voltaje-bloqueados del calcio (HVGCCs). Son estructural homólogos entre tipos diversos; son todos similares, pero no no estructural idéntico. En el laboratorio, es posible decirles que aparte estudiando sus papeles e inhibición fisiológicos por canales voltaje-bloqueados específicos del calcio de las toxinas los altos incluir el N-tipo de los nervios canal bloqueado por el ConotoxinGVIA del ω- el R-tipo canal (soportes de R para resistente a los otros moldes y toxinas) implicado en procesos mal definidos en el cerebro, el canal estrechamente vinculado de P/Q-type bloqueó por los ω-agatoxins, y el L-tipo dihydropyridine-sensible canales responsables del acoplador de la excitación-contracción esquelético, liso, y del músculo cardiaco y de la secreción de la hormona en células endocrinas.
subunidad de α1
El poro de la subunidad de α1 (kDa ~190 en masa molecular) es la subunidad primaria necesaria para el canal que funciona en el HVGCC, y consiste en los cuatro dominios homólogos característicos de I-IV que contienen seis α-hélices cada uno de la transmembrana. La subunidad de α1 forma el poro selectivo de Ca2+ que contiene la tensión detección la maquinaria y los puntos de enlace de la droga/de la toxina. Un total de diez subunidades de α1 que se han identificado en seres humanos:
subunidad de α2δ
El gene de α2δ forma dos subunidades α2 y el δ (sean que el producto del mismo gene). Se ligan el uno al otro vía un enlace de disulfuro y tienen un peso molecular combinado del kDa 170. El α2 es la subunidad glycosylated extracelular que obra recíprocamente más con la subunidad de α1. La subunidad del δ tiene una sola región de la transmembrana con una porción intracelular corta que sirva anclar la proteína en la membrana de plasma. Hay 4 genes de α2δ:(),
(),
(),
().
la Co-expresión del α2δ realza el nivel de expresión de la subunidad de α1 y causa un aumento en amplitud actual, una cinética más rápida de la activación y de la inactivación y un cambio hyperpolarizing en la dependencia del voltaje de la inactivación. Algunos de estos efectos se observan en la ausencia de la subunidad beta mientras que en otros casos la co-expresión de beta se requiere.
Las subunidades α2δ-1 y α2δ-2 son el punto de enlace por lo menos dos drogas de anticonvulsivo, Gabapentin (Neurontin®) y Pregabalin (Lyrica®), que también encuentra uso en tratar dolor neuropático crónico.
subunidad del β
La subunidad intracelular del β (kDa 55) es una intracelular MAGUK-como la proteína (cinasa asociada de Guanylate de la membrana) que contiene un dominio y (GK) un SH3 (dominio de la cinasa del guanylate de la homología del src 3). El dominio de la cinasa del guanylate de la subunidad del β ata al lazo citoplásmico de la subunidad I-II de α1 y regula actividad de HVGCC. Hay cuatro isoforms sabidos de la subunidad del β:CACNB1 (),
CACNB2 (),
CACNB3 (),
CACNB4 ().
Se presume que la subunidad cytosolic del β tiene un papel principal en el estabilizador de la conformación final de la subunidad de α1 y la entrega de ella a la membrana celular por su capacidad de enmascarar una señal endoplásmica de la retención del retículo en la subunidad de α1. El freno endoplásmico de la retención se contiene en el lazo I-II en la subunidad de α1 que se enmascara cuando la subunidad del β ata. Por lo tanto la subunidad del β funciona inicialmente para regular la densidad corriente controlando la cantidad de subunidad de α1 expresada en la membrana celular.
Además de este papel de tráfico, la subunidad del β tiene las funciones importantes agregadas de regular la cinética de la activación y de la inactivación, y hyperpolarizing la voltaje-dependencia para la activación del poro de la subunidad de α1, de modo que pasos más actuales para despolarizaciones más pequeñas la subunidad del β tengan efectos en la cinética del α1C cardiaco en oocytes del Xenopus co-expresó con las subunidades del β. La subunidad del β actúa como modulador importante de las características electrofisiológicas del canal.
Hasta muy recientemente, la interacción entre 18 una región alto conservada del aminoácido en la máquina para hacer chorizos intracelular de la subunidad α1 entre los dominios I e II (el dominio, la AYUDA alfa de la interacción) y una región en el dominio de GK de la subunidad del β (bolsillo obligatorio del dominio alfa de la interacción) era probablemente solamente responsable de los efectos reguladores por la subunidad del β. Se ha descubierto recientemente que el dominio SH3 de la subunidad del β también da efectos reguladores agregados sobre la función del canal, abriendo la posibilidad de la subunidad del β que tiene interacciones reguladoras múltiples con el poro de la subunidad de α1. Además, la secuencia de la AYUDA no aparece contener una señal endoplásmica de la retención del retículo y esto se puede situar en otras regiones de la máquina para hacer chorizos de la subunidad de I-II α1.
subunidad del γ
La subunidad γ1 se sabe para ser asociada a los complejos del músculo esquelético VGCC, pero la evidencia es poco concluyente con respecto a otros subtipos del canal del calcio. La glicoproteína de la subunidad γ1 (kDa 33) se compone de la transmembrana cuatro que atraviesa hélices. La subunidad γ1 no afecta a tráfico y en general no se requiere para regular el complejo del canal. Sin embargo, γ2, γ3, γ4 y γ8 también se asocian a los receptores del glutamato de AMPA. Hay 8 genes para las subunidades gammas:
(),
CACNG2 (),
(),
(),
(),
(),
(), y
().
Fisiología del músculo
Cuando se despolariza una célula del músculo liso, causa la abertura del voltaje-haber bloqueado, o del L-tipo, canales del calcio. La despolarización puede ser causada estirando de la célula, del agonista que ata su receptor proteína-juntado G ( GPCR ), o del estímulo autonómico del sistema nervioso . La abertura del L-tipo canal del calcio causa el infux de Ca2+ extracelular, que entonces ata la calmodulina . La molécula activada de la calmodulina activa la cinasa (MLCK) de la cadena ligera de la miosina, que los fosforilatos la miosina en miosina Phosphorylated gruesa de los filamentos pueden formar los puentes cruzados con los filamentos finos de la actinia y la fibra de músculo liso (es decir, célula) contrata vía el que desliza el mecanismo del filamento. (Véase la primera referencia abajo para una ilustración de la cascada de señalización que implica el L-tipo canales del calcio en muslce liso; un acoplamiento electrónico también se proporciona al texto completo.)
el L-tipo canales del calcio también se enriquece en los T-túbulos de las células del músculo estriado, es decir el esquelético y cardiaco Myofibers cuando se despolarizan estas células, el L-tipo canales del calcio se abre como en músculo liso. En músculo esquelético, la abertura real del canal, que se bloquea mecánicamente a un Calcio-lanza el canal (a. receptor de Ryanodine, o RYR) en el retículo sarcoplásmico (SENIOR), apertura de las causas del RYR. En el músculo cardiaco, la apertura del L-tipo canal del caclium permite la afluencia del calcio en la célula. Los lazos del calcio al calcio lanzan los canales (RYR) en el SENIOR, abriéndolos; este fenómeno se llama " Lanzamiento inducido por calcio, " del calcio; o CICR. No obstante los RYR se abren, con mecánico-bloquear o CICR, Ca2+ se lanza del SENIOR y puede atar a la troponina C en los filamentos de la actinia. Los músculos entonces contratan a través del mecanismo de desplazamiento del filamento, causando el acortamiento de las sarcómeras y de la contracción del músculo. Contracción y relajación del músculo liso. El avanza en la educación de la fisiología, 27, 201-206. Alberts, 2002) biologías moleculares del del B. y otros (de la célula. Ciencia de la guirnalda, NY, NY.
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